馬來酸桂哌齊特的制備及其光致順反異構(gòu)研究.pdf

1、馬來酸桂哌齊特(Cinepazide Maleate)屬于哌嗪類鈣離子拮抗劑，能高選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管、冠狀動(dòng)脈和周圍血管，廣泛用于治療腦動(dòng)脈硬化、一過性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成和腦栓塞等疾病。本課題系統(tǒng)地研究了馬來酸桂哌齊特的制備工藝及其光致順反異構(gòu)現(xiàn)象。 本論文以3，4，5-三甲氧基苯甲醛為起始原料，采用Knoevenagel法制備(E)3，4，5-三甲氧基肉桂酸，(E)3，4，5-三甲氧基肉桂酸經(jīng)氯甲酸乙酯活化試劑活化后與N—

2、[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪“一鍋煮”法合成得到桂哌齊特游離堿，再與馬來酸成鹽后制得馬來酸桂哌齊特，總收率59.7％，馬來酸桂哌齊特HPLC含量≥99.7％。同時(shí)，四氫吡咯與氯乙酰氯酰胺化后得到氯乙酰吡咯啶，氯乙酰吡咯啶再在室溫下和無水哌嗪N—烷基化反應(yīng)制得N—[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪，利用溶解度差異法進(jìn)行分離，收率76.2％，GC含量98.0％以上。 建立了反相高效液相色譜法測(cè)定(E)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯含

3、量的方法，以二乙胺做柱前衍生化試劑，色譜條件為：選用反相C18色譜柱、甲醇—水體積比70:30為流動(dòng)相、檢測(cè)波長306nm、柱溫30℃、流速1.0mL/min、進(jìn)樣量10μL。在0.004～0.240 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)(R2)為0.9997，方法的檢出限為2.0μg/L(S/N=3)，重復(fù)性相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為1.8％(n=6)，儀器精密度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為0.3％(n=6)，加標(biāo)回收率為100.0％～1

4、03.1％。 對(duì)馬來酸桂哌齊特光致順反異構(gòu)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在所研究的濃度范圍內(nèi)，馬來酸桂哌齊特溶液濃度越低，對(duì)光越敏感，反式異構(gòu)體更容易轉(zhuǎn)變成順式異構(gòu)體；波長高于馬來酸桂哌齊特的最大紫外吸收波長310 nm的紫外光對(duì)順反異構(gòu)有顯著的影響，而低于其最大波長或紫外光區(qū)外的光源對(duì)順反異構(gòu)影響不大；具有發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)的丙酮做溶劑可以抑制順反轉(zhuǎn)化；紫外吸收劑(如鄰氨基苯甲酸)的最大紫外吸收波長大于馬來酸桂哌齊特的最大紫外吸收波長時(shí)，添加該吸收劑