HBV相關(guān)性肝癌行術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型的建立及評(píng)估.pdf

1、背景與目的：
　　原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，是全球范圍內(nèi)第五常見的惡性腫瘤，其惡性程度高、生存率低，總體的預(yù)后并不理想。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年世界上肝細(xì)胞癌的新發(fā)病例至少有100萬，而約69萬余人死于肝細(xì)胞癌。肝癌患者1、3、5年的總體生存率分別約為66.1％、39.7％和32.5％，而早期肝癌患者中1、3、5年的總體生存率分別約為93.5％、70.1％和59.1％[1]。
　　導(dǎo)致肝

2、細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素有很多，我國(guó)最常見的病因包括HBV感染、HCV感染及各種原因引起的慢性肝硬化。隨著對(duì)肝細(xì)胞癌研究的逐漸深入，人們對(duì)肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理有了更深的了解。臨床診療水平及外科技術(shù)的提高使肝細(xì)胞癌的患者較前得到了更有效的治療，生存期得到了延長(zhǎng)。但目前肝細(xì)胞癌患者的死亡率依然較高，尤其是慢性HBV感染導(dǎo)致的HBV相關(guān)性肝癌，其發(fā)生率高，術(shù)后腫瘤容易復(fù)發(fā)，是肝細(xì)胞癌臨床治療的一大難題。
　　本研究對(duì)180例行根治性腫瘤

3、切除術(shù)的HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者的臨床資料及預(yù)后情況進(jìn)行分析，建立一個(gè)預(yù)測(cè)HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的評(píng)分模型，為術(shù)前及術(shù)后治療方式的選擇及術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　1、收集2009年1月至2011年7月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科行根治性肝癌切除術(shù)的180例HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者的臨床資料，其中男性157例，女性23例:年齡23～76歲，中位年齡49歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為:(1)術(shù)前符

4、合HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌的臨床診斷:①有HBV感染背景，入院行乙肝兩對(duì)半檢查提示乙肝表面抗原(HBsAg)陽性;②術(shù)前至少兩種影像學(xué)檢查符合原發(fā)性肝癌的特征;或一種影像學(xué)檢查提示符合原發(fā)性肝癌特征，同時(shí)伴有患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)＞400μg/L。(2)患者接受的手術(shù)術(shù)式為根治性肝癌切除術(shù)，參考標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的征象;②術(shù)中肝腫瘤完全切除，余肝沒有殘留的瘤灶，門靜脈、

5、肝靜脈的切緣沒有癌栓;③術(shù)后病理提示肝臟切緣沒有腫瘤細(xì)胞殘留，排除切緣陽性患者。(3)術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查明確為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。(4)術(shù)前患者肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)。(5)術(shù)前未行射頻消融、介入、化學(xué)藥物治療和放射治療。(6)術(shù)前無全身感染征象者。記錄的資料包括患者年齡、性別、術(shù)前血清AFP水平、乙肝病毒定量(HBV-DNA)，術(shù)前1周內(nèi)外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板(platelet，PLT)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ala

6、nine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)等檢驗(yàn)結(jié)果，肝硬化、腹水、腫瘤最大直徑、位置、個(gè)數(shù)、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombu

7、s，PVTT)情況和肝功能Child-Pugh分級(jí)情況等臨床術(shù)前資料。并對(duì)患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)情況及存活情況進(jìn)行隨訪。
　　2、根據(jù)公式計(jì)算患者的中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比值(neutrophil tolymphocyte ratio，NLR)及腫瘤總體積(total tumor volume，TTV)。腫瘤體積計(jì)算方法參考球體積公式:腫瘤體積(cm3)=4/3×3.14×r3(r=可測(cè)量腫瘤結(jié)節(jié)的最大半徑)。TTV等于各可測(cè)量病灶體積

8、總和。腫瘤半徑由術(shù)前影像學(xué)檢查得出。NLR根據(jù)患者術(shù)前1周內(nèi)外周血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果的中性粒細(xì)胞值和淋巴細(xì)胞值計(jì)算得出。通過繪制受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線及約登指數(shù)確定各連續(xù)變量指標(biāo)截點(diǎn)值。ROC曲線變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，以臨床或?qū)嶒?yàn)室常用的界值作為截點(diǎn)值。根據(jù)各截點(diǎn)值，將各連續(xù)變量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為分類變量指標(biāo)。通過生存分析的Kaplan-Meier法比較各單因素對(duì)HBV相關(guān)性

9、肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響，不同組間生存時(shí)間的比較采用log-rank檢驗(yàn)。將影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，篩選出影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　3、各獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，模型的建立方法為最小加權(quán)法。各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相應(yīng)權(quán)重由其對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度(見表3-4)

10、除以其中最小的相對(duì)危險(xiǎn)度后得出，計(jì)算出各獨(dú)立危險(xiǎn)因素相應(yīng)的權(quán)重后得到評(píng)分方式，并對(duì)180例患者進(jìn)行評(píng)分。分別計(jì)算各分?jǐn)?shù)患者1、2、3年的無瘤生存率及累積生存率。把3年無瘤生存率＞50％的患者合并為A級(jí)，3年無瘤生存率為10％-50％的患者合并為B級(jí)，3年無瘤生存率為＜10％的患者合并為C級(jí)。Kaplan-Meier法比較不同分級(jí)間患者無瘤生存率及總生存率的差異，最終得出新預(yù)測(cè)模型。
　　4、通過ROC曲線將新預(yù)測(cè)模型與TNM分期（

11、參考第七版AJCC癌癥分期手冊(cè)）、BCLC分期、OKUDA分期及CLIP評(píng)分系統(tǒng)相比較，評(píng)估新預(yù)測(cè)模型對(duì)HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行根治性腫瘤切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)能力。
　　結(jié)果：
　　1、計(jì)算TTV與NLR后，各連續(xù)變量指標(biāo)通過ROC分析后顯示:NLR、TTV、ALT、AST、PLT、DBIL的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05），約登指數(shù)分別確定上述各連續(xù)變量指標(biāo)截點(diǎn)值得出TTV=183.59cm3、NLR=2.21、

12、PLT=204.5G/L、ALT=23.1U/L、AST=50.55U/L、DBIL=4.75μmol/L;年齡、ALB、PT、TBIL的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以常用的臨床或?qū)嶒?yàn)室界值（年齡=50歲、ALB=35g/L、PT=13S、TBIL=34.2μmol/L）作為截點(diǎn)值。
　　2、各連續(xù)變量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為二分類變量指標(biāo)后，單因素分析顯示:性別、年齡、肝硬化情況、腹水、外周血PT及TBIL水平與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)情況無關(guān)(P均＞0.05)。

13、多發(fā)性腫瘤、合并門靜脈癌栓、外周血AFP≥400μg/L、HBV-DNA≥1000cps/ml、TTV＞183.59cm3、NLR＞2.21、PLT＞204.5G/L、ALT＞23.1U/L、AST＞50.55U/L、ALB≤35g/L、DBIL＞4.75μmol/L、肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)是HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素（P均＜0.05）。各相關(guān)因素納入多因素分析后顯示:合并門靜脈癌栓、TTV＞183.59cm

14、3、外周血AFP≥400μg/L、NLR＞2.21、PLT＞204.5 G/L、AST＞50.55U/L為影響HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。
　　3、通過最小加權(quán)法得出PVTT、AFP、TTV、NLR、PLT、AST的相應(yīng)權(quán)重為3、1、1、1、1。對(duì)180名患者評(píng)分后并計(jì)算其1、2、3年無瘤生存率及累積生存率后，將分?jǐn)?shù)為0、1的患者合并為A級(jí)(3年無瘤生存率分別為86.96％和52.94％)

15、，分?jǐn)?shù)為2、3的患者合并為B級(jí)(3年無瘤生存率分別為13.33％和15.38％)，分?jǐn)?shù)為4、5、6、7和8的患者合并為C級(jí)（3年無瘤生存率分別為6.67％、0％、0％和0％）。其中A級(jí)患者的3年無瘤生存率為63.51％，B級(jí)患者的3年無瘤生存率為14.08％，C級(jí)患者的3年無瘤生存率為2.86％，各級(jí)間患者的無瘤生存率及總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。
　　4、ROC曲線下新預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行切除術(shù)

16、后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的AUC為0.783，TNM分期為0.701，BCLC分期為0.741，OKUDA分期為0.611，CLIP評(píng)分為0.730（P均＜0.05）。新預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者行切除術(shù)后3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的AUC為0.814，TNM分期為0.769，BCLC分期為0.756，OKUDA分期為0.638，CLIP評(píng)分為0.740（P均＜0.05）。
　　結(jié)論：
　　本研究結(jié)果表明，對(duì)于HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌，多

17、發(fā)性腫瘤、合并門靜脈癌栓、外周血AFP≥400μg/L、HBV-DNA≥1000cps/ml、TTV＞183.59cm3、NLR＞2.21、PLT＞204.5G/L、ALT＞23.1U/L、AST＞50.55U/L、ALB≤35g/L、DBIL＞4.75μmol/L、肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)的患者術(shù)后腫瘤更容易復(fù)發(fā)，是HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素（P均＜0.05）。合并門靜脈癌栓、TTV＞183.59cm3、