青霉烯類化合物及關鍵中間體氮雜環(huán)丁酮的合成.pdf

1、青霉烯類抗生素抗菌譜廣，對β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌具有很強抗菌活性，且與其它β-內(nèi)酰胺類化合物無交叉耐藥性。在β-內(nèi)酰胺中，是惟一對靜止狀態(tài)細菌也有殺菌作用的一類抗生素。青霉烯類抗生素基于青霉素和頭孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入雙鍵，以增大β-內(nèi)酰胺反應性，從而提高抗菌活性的設想而設計的。本論文簡述了β-內(nèi)酰胺類抗生素，并介紹了青霉烯類化合物的研究進展。重點論述了藥物關鍵中間體氮雜環(huán)丁酮合成工藝以及青霉烯類藥物合成工藝。 氮雜環(huán)

2、丁酮是合成各種青霉烯和碳青霉烯的關鍵手性中間體。本論文對合成路線進行研究，對一些反應步驟進行改進，改變反應的苛刻條件，并提高了產(chǎn)品收率。成功地實現(xiàn)了從廉價的6-氨基青霉烷酸(簡稱6-APA)為原料的立體控制合成，總收率35.88％。 此工藝的優(yōu)勢是利用了河北省內(nèi)資源優(yōu)勢，本工藝包括七步反應:(1)重氮化、二溴代反應；(2)酯化反應；(3)格利雅反應；(4)羥基保護；(5)還原反應；(6)開環(huán)反應；(7)氧化反應。 對青霉

3、烯構(gòu)效關系的研究,C-2位取代基的斥電性對于保持青霉烯結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定形成了重要的作用,有環(huán)衍生物要比脂肪族衍生物的抗菌活性要高，根據(jù)這些原則我們選用氯苯基作C-2位取代基合成新型青霉烯(5S,6R)-2-對氯苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]青霉烯-3-羧酸乙酯。以單環(huán)β-內(nèi)酰胺氮雜環(huán)丁酮為起始原料，經(jīng)取代，?；?，Wittig關環(huán)得到目標產(chǎn)物。其中對側(cè)鏈硫代羧酸的合成，本文沒有選用文獻上應用的用酰氯制備的方法，而試驗了用硫代試劑硫