抗結(jié)核新藥PA-824的制備工藝及雜質(zhì)合成研究.pdf

1、結(jié)核病(tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種可導致死亡的傳染性疾病，危害僅次于艾滋病。目前廣泛耐藥結(jié)核(XDR-TB)和多藥耐藥結(jié)核(MDR-TB)不斷出現(xiàn)，以及并發(fā)感染艾滋病(HIV)都給結(jié)核病的控制帶來了很大的困難。自從上個世紀60年代到現(xiàn)在，新型的抗結(jié)核藥物一直沒有出現(xiàn)，進入Ⅱ期臨床的藥物目前也不超過10個。PA-824作為一種新的抗結(jié)核藥物，對大部分結(jié)核分枝桿菌都有很好的作用，單一使用和聯(lián)合使用都表現(xiàn)出很好

2、的抗菌活性。目前PA-824已經(jīng)處于Ⅱ期臨床研究中，研究結(jié)果表明其與一線的抗結(jié)核藥不存在交叉耐藥的現(xiàn)象，并且對MDR-TB具有很好的治療作用。
　　近年來，CDE對藥品雜質(zhì)研究、控制的要求逐步提高，CDFA也加強了對仿制藥的申請監(jiān)管工作，給制藥公司提出了更高的要求，要對藥品的雜質(zhì)進行深入的研究才能批準藥品上市。雜質(zhì)對照品是雜質(zhì)研究的關(guān)鍵，但是當前我國藥品研發(fā)、檢驗工作中雜質(zhì)對照品價格高、制備難、供應(yīng)嚴重不足，這就需要依靠分離和定向

3、合成來獲得雜質(zhì)對照品，由于雜質(zhì)含量極低，采用分離途徑不易獲得雜質(zhì)，且成本較高，目前主要依靠合成來制備雜質(zhì)對照品。
　　Pathogenesis公司經(jīng)過研究合成了PA-824，在合成的過程中所采用的原料價格昂貴，增加了PA-824的合成成本。為此，我們采用其他的原料對其合成路線進行了優(yōu)化和改進，不僅降低了合成成本，提高了回收率，而且使繁瑣的合成過程更加簡單;與此同時，我們也合成了降解雜質(zhì)ABC、異構(gòu)體雜質(zhì)DEF、二聚體雜質(zhì)G等，通過