2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、研究表明,磷脂酶A2(phopholipase A2,PLA2)促使心臟未脂質(zhì)化花生四烯酸(arachidonic acid, AA)的累積,進(jìn)而衍生前列腺素(prostaglandins,PGs)。各種PGs以不同親和力結(jié)合不同的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor,GPCR),參與調(diào)節(jié)心肌肥大、纖維化、梗死等多種心臟疾病的病理過程。
  PGD2是1973年被發(fā)現(xiàn)的PGs一員,造血型前列腺素D合

2、成酶(hematopoieticPGD synthase,H-PGDS)和載脂蛋白型前列腺素D合成酶(lipocalin-type PGDsynthase,L-PGDS)是催化PGH2生成PGD2的兩種酶。PGD2可通過其代謝產(chǎn)物15-deoxy-△12,14-PGJ2(15d-PGJ2)激活過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator-activate receptorγ,PPARγ),從而發(fā)揮抗炎、抗

3、凋亡和鎮(zhèn)定動(dòng)脈粥樣硬化的作用。PGD2也具有抵制缺血、缺氧和保護(hù)心臟的作用。
  作為內(nèi)分泌腺的心房合成和分泌心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP),其分泌受較多因素的調(diào)控,但血容量增加導(dǎo)致心房壁的牽張是調(diào)節(jié)ANP分泌的主要因素。研究表明,心房牽張、缺血、內(nèi)皮素等因素最終能通過影響AA代謝并生成多種PGs調(diào)節(jié)心房ANP的分泌,如PGF2α和PGE2促進(jìn)大鼠心房ANP的合成和分泌;PGF2α,PG

4、E2和PGI2濃度依賴性地促進(jìn)ANP分泌。雖然也有研究報(bào)道,PGD2促進(jìn)ANP的分泌,但其作用機(jī)制尚不清楚。
  因此,本研究利用大鼠離體搏動(dòng)的心房灌流模型,采用放射免疫技術(shù)檢測(cè)心房ANP的含量,利用蛋白免疫印跡技術(shù)(Western blot,WB)分析心房肌組織PPARγ蛋白含量,觀察PGD2對(duì)大鼠心房ANP分泌及其機(jī)械活動(dòng)的影響,并探討PPARγ、促分裂元活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kin

5、ase,MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信號(hào)通路對(duì)PGD2促進(jìn)心房ANP分泌的作用。
  本研究結(jié)果如下:
  1.不同劑量的PGD2(0.1,1.0和10.0μmol/L)明顯增加ANP的分泌

6、和心房搏動(dòng)壓(與對(duì)照組相比,均P<0.05),并呈現(xiàn)一定的時(shí)間依賴性特征(1.0μmol/L的PGD2;與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05)。
  2.PGD2受體抑制劑AH6809(1.0μmol/L)可完全阻斷PGD2促進(jìn)心房ANP分泌及其正性肌力作用(與對(duì)照循環(huán)比較,均P>0.05)。而且PGF2α受體抑制劑AL8810(1.0μmol/L)也可完全消除PGD2對(duì)心房ANP分泌和機(jī)械活動(dòng)的作用(與對(duì)照循環(huán)比較,P>0.05)。

7、r>  3.PGD2的代謝產(chǎn)物15d-PGJ2(0.1μmol/L)也顯著增加心房ANP的分泌(與對(duì)照循環(huán)相比,P<0.05),該作用與PGD2的作用相似。另外,15d-PGJ2明顯抑制心房搏動(dòng)壓(與對(duì)照循環(huán)相比,P<0.05)。PGD2受體抑制劑AH6809不僅能完全阻斷15d-PGJ2促進(jìn)心房ANP分泌的效應(yīng),而且還可完全解除15d-PGJ2對(duì)心房的負(fù)性肌力作用(與對(duì)照循環(huán)比較,均P>0.05)。
  4.PPARγ抑制劑GW

8、9662(0.1μmol/L)可完全阻斷PGD2及其代謝產(chǎn)物促進(jìn)心房ANP分泌的效應(yīng)(與對(duì)照循環(huán)相比,均P>0.05),而且也可完全解除PGD2及其代謝產(chǎn)物對(duì)心房機(jī)械活動(dòng)的作用(與對(duì)照循環(huán)相比,均P>0.05)。另外,PGD2能顯著增加心房肌組織PPARγ蛋白含量(與對(duì)照組相比,P<0.05),該作用可被GW9662所完全阻斷(與PGD2組相比較,P<0.05)。
  5.MAPK/ERK的抑制劑PD98059(10.0μmol/

9、L)明顯減緩PGD2促進(jìn)心房ANP分泌的作用(與對(duì)照循環(huán)相比,P<0.05),同時(shí)完全阻斷PGD2對(duì)心房的正性肌力效應(yīng)(與對(duì)照循環(huán)相比,P>0.05)。另外,PI3K/Akt的抑制劑LY294002(1.0μmol/L)與PD98059的作用類似,也明顯抑制PGD2促進(jìn)心房ANP分泌的作用(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05),但未能改變PGD2的正性肌力效應(yīng)(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05)。
  以上結(jié)果提示:
  1.PGD2

10、通過激活PPARγ信號(hào)通路促進(jìn)離體搏動(dòng)大鼠心房ANP的分泌,并發(fā)揮正性肌力作用;
  2.MAPK/ERK和PI3K/Akt信號(hào)通路可部分地參與調(diào)節(jié)PGD2的作用過程。
  第二部分:HIF-1α-L-PGDS-PPARγ對(duì)缺氧誘導(dǎo)心房ANP分泌的影響
  載脂蛋白型前列腺素D合成酶(lipocalin-type prostaglandin D synthase,L-PGDS)是一種低分子糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn),L-PGDS

11、在心臟中有表達(dá),而且被認(rèn)為是評(píng)價(jià)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的新型生物標(biāo)志物。
  缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是異二聚體的轉(zhuǎn)錄因子,也是激活缺氧易感基因的核心調(diào)控因子。研究證實(shí),缺氧強(qiáng)烈促進(jìn)ANP的分泌,并促使細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境和保護(hù)缺血性心臟。另外有研究報(bào)道,在人和鼠類肥大的心肌組織中HIF-1α和過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisomeproliferator-acti

12、vate receptorγ,PPARγ)的含量均明顯增加,而且HIF-1α可直接激活PPARγ的轉(zhuǎn)錄使其發(fā)揮關(guān)鍵的下游效應(yīng)。由于L-PGDS可催化PGH2生成PGD2,而PGD2的代謝產(chǎn)物15-deoxy-A12,14-PGJ2(15d-PGJ2)是PPARγ內(nèi)源性配體,所以對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用。然而,在缺氧條件下HIF-1α-PPARγ信號(hào)通路是否參與調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的心房ANP分泌尚不甚清楚,而且缺氧誘導(dǎo)的心房L-PGD

13、S是否參與調(diào)節(jié)HIF-1α對(duì)PPARγ的轉(zhuǎn)錄過程也不清楚。
  本研究假設(shè),急性缺氧時(shí)HIF-1α通過激活心房L-PGDS的途徑激活PPARγ信號(hào)通路,從而參與調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)心房ANP分泌的過程。因此,本研究利用離體搏動(dòng)的大鼠心房灌流裝置制備急性缺氧模型,采用放射免疫、Western blot技術(shù)和生理學(xué)及藥理學(xué)等方法,選用相應(yīng)抑制劑探討并證明上述假設(shè),為研究和闡明HIF-1α調(diào)控缺氧誘導(dǎo)心房ANP分泌的作用及其機(jī)制提供必要的理論和

14、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
  本研究結(jié)果如下:
  1.缺氧以時(shí)間依賴性地強(qiáng)烈促進(jìn)心房ANP的分泌,其分泌在缺氧第四循環(huán)末(約在缺氧后48 min)達(dá)到峰值(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05),并伴隨心房搏動(dòng)壓的顯著抑制(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05)。
  2.缺氧明顯增加心房肌組織HIF-1α的含量(與對(duì)照組比較,P<0.05),并顯著增加心房ANP的分泌(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05)。而HIF-1α的抑制劑rotenone(0.

15、5μmol/L)不僅可完全阻斷缺氧增加HIF-1α含量的作用(與單純?nèi)毖踅M比較,P<0.05),而且也可明顯減緩缺氧增加心房ANP分泌的效應(yīng)(與對(duì)照和第四單純?nèi)毖跹h(huán)比較,均P<0.05)。
  3.缺氧明顯增加心房肌組織L-PGDS含量(與對(duì)照組比較,P<0.05)。L-PGDS的兩種抑制劑AT56(5.0μmol/L)和HQL49(5.0μmol/L)可顯著減緩缺氧增加心房肌組織L-PGDS含量的效應(yīng)(與對(duì)照組比較,均P<0.

16、05;與缺氧組比較,均P<0.05);同時(shí)也顯著減緩缺氧誘導(dǎo)心房ANP分泌的作用(與對(duì)照和第四單純?nèi)毖跹h(huán)比較,均P<0.05)。
  4.PPARγ抑制劑GW9662(0.1μmol/L)明顯減緩缺氧增加心房ANP分泌的效應(yīng)(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05;與單純?nèi)毖醣容^,P<0.05)。該作用與HIF-1α的抑制劑rotenone和L-PGDS的抑制劑AT56對(duì)缺氧誘導(dǎo)ANP分泌的作用類似(與對(duì)照循環(huán)比較,P<0.05;與單純?nèi)?/p>

17、氧比較,P<0.05;與rotenone和AT56比較,均P>0.05)。
  5.缺氧顯著增加心房肌組織PPARγ的含量(與對(duì)照組比較,P<0.05)。而rotennone不僅可完全阻斷缺氧增加心房肌組織L-PGDS含量的作用,也可完全解除缺氧對(duì)PPARγ的效應(yīng);AT56則可模仿rotennone對(duì)缺氧心房PPARγ的抑制作用(與對(duì)照組比較,均P>0.05;與缺氧組比較,P<0.05)。另外,將rotennone和AT56聯(lián)合預(yù)

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