新型去甲萬古霉素衍生物的設(shè)計(jì)合成及其抗菌活性研究.pdf

1、自從青霉素被發(fā)現(xiàn)并用于臨床后，抗生素為人類治療細(xì)菌性感染發(fā)揮了巨大的作用。糖肽類抗生素用于治療多重耐藥的革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病，目前已上市的糖肽類藥物有萬古霉素、替考拉寧、特拉萬素。然而，自第一例萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）出現(xiàn)以來，抗菌藥的廣泛使用加速了耐藥菌的產(chǎn)生，VRE的種類和感染數(shù)量逐年遞增，迫切需要我們不斷開發(fā)新型的抗菌類藥物，去除感染性疾病的隱患。研究表明，糖肽類抗生素的糖氨基部位引入疏水側(cè)鏈導(dǎo)致抗生素抗菌活性更強(qiáng)，抗

2、菌譜更廣。去甲萬古霉素與萬古霉素的結(jié)構(gòu)差異在于去甲萬古霉素N-末端殘基位的H取代了萬古霉素N-末端殘基位的甲基，兩者具有類似的抗菌活性，展現(xiàn)了較好的前景，促使我們對其糖氨基部位進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，以期發(fā)現(xiàn)新型的糖肽類抗菌藥物。
　　本論文以去甲萬古霉素為先導(dǎo)化合物，利用Me Too，Me Better新型結(jié)構(gòu)修飾策略，開展了去甲萬古霉素類似物的設(shè)計(jì)、合成及其抗菌活性研究。具體研究內(nèi)容有四個(gè)方面:
　　一、以Telavan

3、cin和Dalbavancin為模板，設(shè)計(jì)合成了9個(gè)帶不同脂肪族側(cè)鏈的去甲萬古霉素衍生物7a-7i，確證其結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了體外抗菌活性測試和初步構(gòu)效關(guān)系研究，結(jié)果顯示7a-7i都具有與去甲萬古霉素類似或者更好的抗艱難梭菌和抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)活性，其中7f，7i具有良好的抗耐萬古霉素腸球菌（VRE）活性。
　　二、以O(shè)ritavancin為模板，設(shè)計(jì)合成了8個(gè)帶不同芳香族側(cè)鏈的去甲萬古霉素衍生物10a-10h，確證其

4、結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了體外抗菌活性測試和初步構(gòu)效關(guān)系研究，結(jié)果顯示10a-10h都具有與去甲萬古霉素類似或者更好的抗艱難梭菌和MRSA活性，只有10h具有抗VRE(ATCC700802)活性。
　　三、以計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)結(jié)果為依據(jù)，合成了5個(gè)帶末端具有不同芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的脂肪族側(cè)鏈的去甲萬古霉素衍生物14a-14e，確證其結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了體外抗菌活性測試和初步構(gòu)效關(guān)系研究，結(jié)果顯示14a-14e都具有與去甲萬古霉素類似或者更好的抗MRSA和良好的抗V