DAPY類化合物抗HIV-1野生型與耐藥型病毒的2-D QSAR研究.pdf

1、逆轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase，RT）依靠其DNA聚合酶活性和核糖核酸酶氫活性，將原病毒 RNA轉(zhuǎn)錄成雙鏈DNA，在HIV-1病毒生命周期中起著重要的作用。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）作為一類與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理迥異的特異性抑制 HIV-RT的化合物，因其結(jié)構(gòu)多樣、高效低毒以及可與其他藥物協(xié)同作用等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)其研究是發(fā)現(xiàn)新型抗艾滋病藥物的有效途徑和重要方法。DAPY類化合物（D

2、iarylprimidines,二芳基嘧啶類）作為其中中一種，具有對(duì)單突變與雙突變毒株有很強(qiáng)的抑制活性和較小的毒副作用。為探明其DAPY類分子作用機(jī)理，選擇出高效、高選擇性和較好耐藥性的抗艾滋病藥物分子，定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)研究作為分子結(jié)構(gòu)修飾與分子優(yōu)化設(shè)計(jì)的有力工具，被應(yīng)用以對(duì)抑制HIV-1野生型與耐藥性病毒活性的研究。本文通過DAPY類化合

3、物抑制野生型、單突變 Y181C、L100I、Y188L HIV-1病毒毒株活性的2D-QSAR研究，對(duì)DAPY類分子與受體作用機(jī)理進(jìn)行了探討，并提出了新的可能作用模式與優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)修飾的方向。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴選擇量化計(jì)算的理論層級(jí)對(duì)DAPY類分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。對(duì)DAPY類分子進(jìn)行3個(gè)理論層次的量化計(jì)算，即半經(jīng)驗(yàn)RM1，從頭算法HF，密度泛函DFT，得到四個(gè)不同精度層次的DAPY類分子優(yōu)化構(gòu)象模型，即RM1，HF3-2

4、1*，HF6-31*，B3LYP6-31*。分別從這四個(gè)分子優(yōu)化構(gòu)象中讀取量化參數(shù)并建立了對(duì)抑制活性的QSAR模型，模型之間表現(xiàn)出的共性或非共性關(guān)系，通過比較與討論，可以得到許多有關(guān)分子作用機(jī)理的信息。⑵選取參數(shù)并構(gòu)建QSAR模型。側(cè)重于分子機(jī)理討論，摒棄了其物理化學(xué)意義不明確的拓?fù)鋮?shù)。選擇了客觀、準(zhǔn)確和形象并具有明確物理意義的量子化學(xué)參數(shù)，結(jié)合幾何結(jié)構(gòu)參數(shù)、物化參數(shù)、指示性參數(shù)以構(gòu)建對(duì)抑制HIV-1病毒的QSAR模型。在構(gòu)建模型中采

5、用了多元線性回歸方法，從參數(shù)的選取到模型的構(gòu)建嚴(yán)格遵循數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)的規(guī)律，最終并通過對(duì)模型的驗(yàn)證和顯著性分析以考察模型的穩(wěn)定性與可靠性。⑶所建QSAR模型解釋分子作用機(jī)理并提出結(jié)構(gòu)修飾意見。通過比較包含了不同精度層級(jí)計(jì)算的參數(shù)QSAR模型，分析在不同毒株類型中QSAR模型中重要參數(shù)的顯著性與否，并結(jié)合已有的文獻(xiàn)報(bào)道，提出了可能的作用模式。通過對(duì)重要參數(shù) M8N的比較，模擬了部分分子優(yōu)化構(gòu)象，其結(jié)果顯示出潛在的高抑制活性，以待實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證