藥用尿素的制備及其質量控制研究.pdf

1、尿素是具有廣闊應用前景的大宗化工原料，它既是含氮量很高的氮肥，同時又是合成塑料和一些藥物的原料。尿素也可用做藥品，可用于軟化溶解皮膚角質，有利尿藥和脫水藥，靜脈給藥可用于治療腦水腫和青光眼，在制劑中常用做助溶劑，還有以尿素(14C)為原料的診斷劑，等等。尿素是體內蛋白質代謝的最終產物，在肝臟通過鳥氨酸循環(huán)合成，然后隨血液循環(huán)經腎臟排泄。尿素現已廣泛應用于臨床，例如:血管瘤的治療，眼科的應用，治療鼓膜穿孔，治療癌癥，診斷幽門螺旋桿菌感染，

2、皮膚科的應用，等等。由于尿素制劑的不斷開發(fā)和廣大患者的用藥需求，藥用尿素的需求量也在逐年上漲，因此本公司決定申報藥用尿素原料藥。本論文先進行綜述，再圍繞尿素的精制工藝研究、尿素化學結構的驗證、尿素的質量控制研究等開展了一系列研究工作。
　　第一章綜述
　　由于藥用尿素在藥品、化妝品和保健品中被廣泛使用，因其價廉物美廣受消費者歡迎，藥用尿素的需求量也在逐年上漲，市場上供不應求，因此本公司決定申報藥用尿素原料藥，并結合先進的儀器

3、設備對此研究工作進行質量控制研究。
　　第二章尿素的精制工藝研究
　　通過精制農用尿素的一系列試驗，最終確定尿素精制的工藝參數如下:溶劑為藥用乙醇(95％)，溶劑配比1∶3，回流溫度75～80℃，回流時間10分鐘，結晶溫度15～20℃，干燥溫度75～80℃，真空度-0.08Mpa以上，干燥時間60分鐘。結果顯示:此工藝參數適用于三批小試、三批中試、三批大生產，初步證實了此工藝的可行性。
　　第三章尿素化學結構的驗證

4、r>　　對自制的樣品0907001和參比原料藥081204進行檢測和比對，初步確定樣品0907001的分子結構為尿素，再委托中國藥科大學分析測試中心，通過對尿素樣品0907001和參比原料藥081204進行元素分析、紅外檢測、紫外檢測、核磁共振檢測、質譜檢測、差熱分析、熱重分析，最終確證樣品0907001的分子結構為尿素。結果顯示:此工藝參數制備的藥用尿素符合要求，再次證實了此工藝的可行性。
　　第四章尿素的質量控制研究
　

5、　根據中國藥典2005年版二部尿素質量標準和相關附錄，對自制的樣品和參比原料藥的性狀、熔點、溶解度、鑒別、氯化物、硫酸鹽、乙醇中不溶物、熾灼殘渣、重金屬、含量各項指標進行了研究;參考BP2007尿素項下規(guī)定，進行了干燥失重、縮二脲的研究;并增加了高效液相色譜法檢查有關物質的方法研究，氣相色譜法測定殘留溶劑的方法研究，以及高效液相色譜法測定尿素含量的方法研究。結果顯示:用高效液相色譜法控制本品的生產，產品質量遠高于市售尿素產品;用氣相色譜

6、法測定樣品中的乙醇殘留量，均大大低于中國藥典2005年版二部附錄5000ppm的規(guī)定。并且對增加的項目進行了詳細的研究，主要研究結果如下:
　　1)建立高效液相色譜法檢查尿素的有關物質。
　　方法:流動相:超純凈水;色譜柱:碳十八柱，粒度5μm，規(guī)格250×4.6mm，ACR;柱溫:30℃;波長:191nm;流速:0.6ml/min;進樣量:20μl。
　　結果:尿素與雜質峰分離度良好，理論塔板數符合分析要求。檢測限為

7、0.5ng/ml，定量限為1.0 ng/ml。專屬性良好。
　　結論:該方法靈敏、準確，適用于檢查尿素的有關物質。
　　2)建立氣相色譜法測定尿素中乙醇的殘留量。
　　方法:色譜條件:色譜柱:DB-1701毛細管柱(30m×0.32mm×0.25μm)， FID檢測器。程序升溫:60℃保持3.5分鐘后以70℃/min的速率升至280℃，保持8min;汽化室溫度:200℃;檢測器溫度:230℃;載氣:高純氮氣;柱前壓:7

8、.5psi;分流進樣（分流比:100∶1）;進樣量:1.0μl。
　　結果:理論板數均大于5000，檢測限為1.5μg/ml，定量限為5.0μg/ml。乙醇濃度在5.0μg/ml～1000μg/ml范圍內線性關系良好，線性方程y=0.696809x-4.47266997，r=0.9998。加樣回收率(n=6)的平均回收率為100.1％，RSD為0.81％。
　　結論:該方法靈敏、準確，適用于測定尿素中乙醇的殘留量。
　

9、　3)建立高效液相色譜法測定尿素的含量。
　　方法:流動相:超純凈水;色譜柱:碳十八柱，粒度5μm，規(guī)格250×4.6mm，AC R;柱溫:30℃;波長:191nm;流速:0.6ml/min;進樣量:20μl。
　　結果:尿素在12.5μg/ml～125.0μg/ml范圍內線性關系良好，線性方程y=22352x+13493，r=0.9999。重復性良好，中間精密度良好。
　　結論:該方法靈敏、準確，適用于測定尿素的含量