蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中復(fù)合物的挖掘與應(yīng)用研究.pdf

1、隨著蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的日益完善，從大規(guī)模蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中挖掘蛋白質(zhì)復(fù)合物正成為當(dāng)前復(fù)合物挖掘研究的熱點(diǎn)。然而，由于蛋白質(zhì)復(fù)合物拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的多樣性、復(fù)合物的層次性與重疊性，在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中挖掘蛋白質(zhì)復(fù)合物還存在很多挑戰(zhàn)。針對(duì)這些問(wèn)題，本文針對(duì)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中復(fù)合物的挖掘和應(yīng)用進(jìn)行研究，主要研究工作包括:
　　1)挖掘具有不同拓?fù)涮卣鞯牡鞍踪|(zhì)復(fù)合物:由于蛋白質(zhì)復(fù)合物通常對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的稠密子圖或模塊，目前基于蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)合物挖掘算法通常是通過(guò)在蛋白

2、質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中挖掘稠密子圖或模塊來(lái)識(shí)別蛋白質(zhì)復(fù)合物。然而基于稠密子圖的方法難以識(shí)別低密度的蛋白質(zhì)復(fù)合物，它們通常為模塊;而基于模塊的方法難以識(shí)別模塊性較低的蛋白質(zhì)復(fù)合物，它們通常為稠密子圖。為了挖掘具有不同拓?fù)涮卣鞯牡鞍踪|(zhì)復(fù)合物，包括低密度的模塊和低模塊性的稠密子圖，我們綜合子圖密度和模塊性定義新的子圖局部適應(yīng)度函數(shù)，并提出新的復(fù)合物挖掘算法，LF-PIN，通過(guò)在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中挖掘具有局部最大適應(yīng)度的子圖來(lái)識(shí)別蛋白質(zhì)復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與其他

3、七種優(yōu)秀的識(shí)別算法相比(CMC、Core-Attachment、CPM、DPClus、HC-PIN、MCL和NFC)，LF-PIN算法能更有效的標(biāo)識(shí)已知蛋白質(zhì)復(fù)合物，特別是它能更有效標(biāo)識(shí)低密度和低模塊性的已知復(fù)合物。
　　2)挖掘具有重疊性和層次性的蛋白質(zhì)復(fù)合物:研究表明，蛋白質(zhì)復(fù)合物具有重疊性和層次性。但在當(dāng)前的復(fù)合物挖掘算法中，僅有基于層次聚類(lèi)的算法能揭示復(fù)合物的層次結(jié)構(gòu)。這類(lèi)算法由于初始簇為互不重疊的蛋白質(zhì)頂點(diǎn)，所識(shí)別的蛋白

4、質(zhì)復(fù)合物互不重疊。為了克服這種局限性，我們提出兩種復(fù)合物挖掘算法:OH-PIN和MCSE。OH-PIN為一種層次聚類(lèi)算法，因此能揭示復(fù)合物層次結(jié)構(gòu);由于初始簇存在重疊，OH-PIN識(shí)別的復(fù)合物仍然保留重疊。MCSE是一種基于“種子-擴(kuò)展”的識(shí)別算法。在擴(kuò)展過(guò)程中，一個(gè)頂點(diǎn)可以被不同的種子訪問(wèn)并加入簇中，因此MCSE可以識(shí)別重疊的蛋白質(zhì)復(fù)合物。而通過(guò)參數(shù)λ控制種子的擴(kuò)展，MCSE可以識(shí)別不同層次的蛋白質(zhì)復(fù)合物。在酵母中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這兩

5、種算法所識(shí)別的復(fù)合物層次結(jié)構(gòu)均能有效對(duì)應(yīng)于GO注釋的層次結(jié)構(gòu)以及MIPS數(shù)據(jù)庫(kù)中已知蛋白質(zhì)復(fù)合物的層次結(jié)構(gòu)。與其他優(yōu)秀的識(shí)別算法相比，OH-PIN和MCSE都能更有效的識(shí)別已知蛋白質(zhì)復(fù)合物，特別是位于較高層次的蛋白質(zhì)復(fù)合物。比較OH-PIN和MCSE，OH-PIN算法在小規(guī)模、高可靠性的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)上具有更好的性能，但其運(yùn)行效率較低;而MCSE算法運(yùn)行效率高，更適合于大規(guī)模蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。
　　3)綜合蛋白質(zhì)相互作用和其他生物數(shù)據(jù)挖掘蛋

6、白質(zhì)復(fù)合物:研究表明，蛋白質(zhì)相互作用在蛋白質(zhì)復(fù)合物中出現(xiàn)的可能性與它的某些生物特征相關(guān)。為了進(jìn)一步提高蛋白質(zhì)復(fù)合物的預(yù)測(cè)精度，我們提出一種多元數(shù)據(jù)融合方法，MD-WPIN，通過(guò)應(yīng)用logistic回歸模型評(píng)估蛋白質(zhì)相互作用的關(guān)鍵性、可靠性、在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的邊聚集值以及它的兩個(gè)蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位是否相同對(duì)它是否出現(xiàn)在蛋白質(zhì)復(fù)合物中的影響，建立加權(quán)酵母蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)YDIPW+。比較多種復(fù)合物挖掘算法，包括我們提出LF-PIN和MCSE算法，在

7、非加權(quán)酵母蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)、其他加權(quán)酵母蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和YDIPW+上的性能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在YDIPW+中，這些算法具有最佳性能。
　　4)應(yīng)用蛋白質(zhì)復(fù)合物信息挖掘關(guān)鍵蛋白質(zhì):關(guān)鍵蛋白質(zhì)的識(shí)別對(duì)于致病基因的發(fā)現(xiàn)及藥物標(biāo)靶的鑒定具有重要意義?；诘鞍踪|(zhì)復(fù)合物和關(guān)鍵蛋白質(zhì)之間存在密切聯(lián)系這一發(fā)現(xiàn)，我們構(gòu)造基于蛋白質(zhì)復(fù)合物的測(cè)度參數(shù)Complex_C來(lái)識(shí)別關(guān)鍵蛋白質(zhì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，蛋白質(zhì)的Complex_C值與拓?fù)渲行男灾稻鶠轭A(yù)測(cè)蛋白質(zhì)關(guān)鍵性的

8、重要因素，并且它們具有良好的互補(bǔ)性。因此，我們綜合Complex_C與子圖中心性SC構(gòu)造測(cè)度參數(shù)HC。為了進(jìn)一步提高性能，我們將蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位和參與的生物過(guò)程這兩個(gè)蛋白質(zhì)關(guān)鍵性的預(yù)測(cè)因子與蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合構(gòu)建加權(quán)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)展HC為HCW并用于在該加權(quán)網(wǎng)絡(luò)中挖掘關(guān)鍵蛋白質(zhì)。酵母中實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)輸出樣本水平為top5％到25％時(shí)，與六種中心性測(cè)度方法中的最佳結(jié)果相比，HC識(shí)別的關(guān)鍵蛋白質(zhì)分別增加了9.1％到15.2％;而與HC相比，