基于含氟1,3-二羰基化合物的新型含氟砌塊的合成及研究.pdf

1、親核氟烷基化反應(yīng)是一種將含氟基團(tuán)引入到有機(jī)分子中的重要方法。然而，氟的引入對(duì)于許多α-氟代碳負(fù)離子的熱穩(wěn)定性及其參與的親核氟烷基化反應(yīng)都是不利的。本論文研究了利用羰基調(diào)控的親核氟烷基化試劑參與的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在羰基的存在下能夠有效的提高α-氟代碳負(fù)離子的熱穩(wěn)定性。因此我們開(kāi)發(fā)了含氟1，3-二羰基化合物作為新型含氟砌塊并參與一些氟烷基化反應(yīng)、高立體選擇性反應(yīng)和多組分反應(yīng)體系中，以獲得無(wú)法直接氟烷基化得到或很難通過(guò)直接氟烷基化得到的產(chǎn)物。

2、>　　首先，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)2-氟-1，3-二羰基化合物在堿性較溫和的反應(yīng)條件下可以與醛發(fā)生類(lèi)似Wittig反應(yīng)得到α-氟-α，β-不飽和羰基化合物。得益于此結(jié)構(gòu)的α-氟代碳負(fù)離子高的熱穩(wěn)定性，研究通過(guò)調(diào)控堿的種類(lèi)和適當(dāng)?shù)臏囟葘?shí)現(xiàn)了較高的Z/E對(duì)應(yīng)選擇性和較高的產(chǎn)率。相較于傳統(tǒng)方法中使用的含氟Wittig試劑，本反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于原料的簡(jiǎn)單易得、性質(zhì)穩(wěn)定、易保存、反應(yīng)的產(chǎn)率高、立體選擇性高、反應(yīng)條件溫和及利用非金屬催化等。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)的

3、底物選擇性也十分廣泛，以酯羰基、酮羰基和酰胺羰基等為底物獲得的相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率都較高，Z/E值也在95％以上。
　　其次，研究發(fā)現(xiàn)2-氟乙酰乙酸乙酯與查耳酮在高溫，以碳酸銫為堿的條件下，合成3，5-二取代苯酚的反應(yīng)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)經(jīng)歷了Macheal加成、Robinson成環(huán)、脫氟化、芳構(gòu)化和脫羧化等反應(yīng)歷程。研究發(fā)現(xiàn)在此反應(yīng)中通過(guò)控制碳酸銫的用量和溫度的高低可以控制反應(yīng)的進(jìn)程，即將反應(yīng)進(jìn)程控制在脫羧前或脫羧后從而獲得對(duì)應(yīng)的2

4、-酯基苯酚或苯酚產(chǎn)物的生成。通過(guò)這一新的反應(yīng)策略，實(shí)現(xiàn)了正常情況下較難直接合成的3，5-二取代苯酚產(chǎn)物;利用α-氟-α，β-不飽和羰基化合物取代查耳酮類(lèi)衍生物參與此反應(yīng)順利合成了4位氟取代的3，5-二取代苯酚。并且通過(guò)底物的進(jìn)一步改變，成功合成了全取代苯酚產(chǎn)物。
　　最后，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)2，2-二氟-1，3-二羰基化合物在堿的存在下通過(guò)溫和的反應(yīng)條件就可以發(fā)生羰基的分解反應(yīng)生成活性較高的二氟烯醇負(fù)離子。通過(guò)手性奎寧胺硫脲雙功能類(lèi)催化

5、劑的季銨鹽的氮正離子和二氟烯醇的氧負(fù)離子形成較強(qiáng)的分子間離子鍵，將反應(yīng)底物固定到催化劑上形成特定的空間結(jié)構(gòu)，再與通過(guò)氫鍵作用固定到催化劑上的N-取代靛紅的3位上的羰基碳發(fā)生不對(duì)稱Aldol反應(yīng)生成（S)-3-羥基-3-二氟烷基化的靛紅衍生物。此反應(yīng)的ee值最高達(dá)到98％且產(chǎn)率都在80％以上。眾所周知，Cvinvl-CF2H鍵的建立是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。在后續(xù)的研究中我們發(fā)現(xiàn)，二氟烯醇負(fù)離子在高溫和碳酸銫的存在下可以與乙腈發(fā)生類(lèi)似Knoeve

6、nagel縮合反應(yīng)生成β-二氟甲基苯丙烯腈類(lèi)化合物。此反應(yīng)通過(guò)簡(jiǎn)單易得、容易保存且性質(zhì)穩(wěn)定的反應(yīng)底物在非金屬催化的條件下間接生成了二氟甲基取代的烯烴化合物。因此，這個(gè)新的反應(yīng)策略具有廣泛的應(yīng)用前景。
　　基于此類(lèi)氟化1，3-二羰基化合物的新型含氟合成砌塊在合成含氟分子上具有很多優(yōu)點(diǎn)和應(yīng)用前景，開(kāi)發(fā)此類(lèi)物質(zhì)參與的反應(yīng)對(duì)于新藥研發(fā)領(lǐng)域具有具大的潛在應(yīng)用價(jià)值。此外，由于此類(lèi)新型含氟合成砌塊的合成方法簡(jiǎn)單，易于分離提純和保存運(yùn)輸，也為其在