鹽酸丁卡因制劑的雜質(zhì)和穩(wěn)定性研究.pdf

1、鹽酸丁卡因是一種廣泛應(yīng)用的長(zhǎng)效酯類局部麻醉藥。本論文對(duì)鹽酸丁卡因系列制劑的雜質(zhì)進(jìn)行了研究:建立了注射用鹽酸丁卡因、鹽酸丁卡因注射液的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，建立了同時(shí)測(cè)定鹽酸丁卡因膠漿的有關(guān)物質(zhì)與防腐劑醋酸氯已定的含量的測(cè)定方法。對(duì)鹽酸丁卡因膠漿和鹽酸丁卡因注射液中含量大于0.1％的未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定，分析了雜質(zhì)的可能降解途徑，進(jìn)而通過增加對(duì)該雜質(zhì)的控制進(jìn)一步優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，為制劑工藝的改進(jìn)和質(zhì)量控制提供了方向。同時(shí)還進(jìn)行了鹽酸丁

2、卡因膠漿穩(wěn)定性試驗(yàn)，為重新制定鹽酸丁卡因膠漿貯藏條件和有效期提供了依據(jù)。
　　論文第一部分建立了注射用鹽酸丁卡因、鹽酸丁卡因注射液有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。該方法為:色譜柱采用Kromasil C18色譜柱(150mm×4.6mm，5μm)，流動(dòng)相以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36 g和磷酸0.5 ml，加水至1000ml)-乙腈進(jìn)行梯度洗脫，柱溫35℃，流速1.0 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為300 nm。上述色

3、譜條件可有效檢測(cè)出注射用鹽酸丁卡因、鹽酸丁卡因注射液中所含的各種雜質(zhì)。在此基礎(chǔ)上調(diào)整梯度洗脫條件，建立了HPLC法同時(shí)測(cè)定鹽酸丁卡因膠漿中的有關(guān)物質(zhì)和醋酸氯已定含量，其中醋酸氯已定檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。
　　論文第二部分開展了鹽酸丁卡因中主要未知雜質(zhì)的制備、鑒定及其來源分析的研究。通過高效液相色譜對(duì)鹽酸丁卡因膠漿中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其存在一個(gè)含量較大的未知雜質(zhì)（雜質(zhì)A）。利用高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)

4、間質(zhì)譜研究了鹽酸丁卡因和雜質(zhì)A的質(zhì)譜裂解行為，推斷雜質(zhì)A為4-氨基苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯。對(duì)雜質(zhì)A的降解途徑進(jìn)行了摸索，利用制備液相從鹽酸丁卡因酸降解溶液加熱后提取得到雜質(zhì)A，通過核磁共振對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。并通過增加對(duì)雜質(zhì)A的控制，優(yōu)化了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法。該研究為制劑工藝改進(jìn)提供技術(shù)支撐，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。
　　論文第三部分進(jìn)行了鹽酸丁卡因膠漿穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，以性狀、有關(guān)物質(zhì)及含量