三維生物相關(guān)譜在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用.pdf

1、高通量篩選和組合化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用雖然沒有提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率，卻積累了大量的生物活性數(shù)據(jù)。隨著開源藥物設(shè)計(jì)運(yùn)動(dòng)的興起，藥物化學(xué)家可以免費(fèi)獲得的活性數(shù)據(jù)越來越多。如何有效地利用這些數(shù)據(jù)指導(dǎo)藥物開發(fā)，是藥物化學(xué)家面臨的一個(gè)重要問題?？紤]到配基生物活性構(gòu)象空間的有限性，本文提出了一種基于PDB(Protein Data Bank)配體形狀相似性向量的分子描述符——三維生物相關(guān)譜(Three-Dimensional Biologically Rel

2、evant Spectrum，BRS-3D)，并將其應(yīng)用于定量構(gòu)效關(guān)系分析和基于配體的虛擬篩選研究。本論文包括以下五個(gè)部分的內(nèi)容:
　　1)構(gòu)建了三維生物相關(guān)代表化合物數(shù)據(jù)庫(3D Biologically-relevantRepresentative Compound Database，BRCD-3D)。首先，以sc-PDB數(shù)據(jù)庫中9878個(gè)配體作為候選分子，計(jì)算兩兩分子之間三維結(jié)構(gòu)相似性;其次，利用得到的配體分子相似性矩陣進(jìn)行

3、聚類，獲得了300個(gè)結(jié)構(gòu)多樣的分子，作為生物活性構(gòu)象空間的多樣性子集，稱之為BRCD-3D。
　　2)實(shí)現(xiàn)了BRS-3D的自動(dòng)計(jì)算并探討了不同參數(shù)對其計(jì)算結(jié)果的影響。以BRCD-3D中的300個(gè)分子作為模板，利用三維分子疊合方法，將目標(biāo)分子依次疊合到模板分子上，得到300維的形狀相似性打分向量，即為目標(biāo)分子的BRS-3D。通過對比不同參數(shù)計(jì)算的BRS-3D，研究發(fā)現(xiàn):利用三維分子疊合打分方法計(jì)算BRS-3D要優(yōu)于分子對接打分方法，

4、且目標(biāo)分子合理的初始三維構(gòu)象有利于得到穩(wěn)定的計(jì)算結(jié)果，此外，BRS-3D的計(jì)算不受電荷類型和計(jì)算平臺的影響。
　　3)利用支持向量機(jī)(Support vector machine，SVM)方法，以BRS-3D作為特征變量，構(gòu)建了42組不同GPCR類靶標(biāo)活性和非活性分子的預(yù)測模型，對BRS-3D在構(gòu)效關(guān)系研究中的有效性進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明，基于BRS-3D的SVM判別模型可以很好的區(qū)分GPCR類靶標(biāo)的活性和非活性分子。特征選擇的研究

5、結(jié)果表明，使用BRS-3D中全部300維的特征構(gòu)建的模型預(yù)測能力最好，但對于少數(shù)模型，僅使用BRS-3D中30％的特征也可得到最優(yōu)的預(yù)測效果，特征選擇有效降低了模型的復(fù)雜度以及過擬合風(fēng)險(xiǎn)。對比基于BRS-3D的模型和基于現(xiàn)有二維或三維描述符的模型，結(jié)果表明，BRS-3D模型的預(yù)測能力要顯著優(yōu)于MOE三維描述符，在一部分?jǐn)?shù)據(jù)集中，BRS-3D的表現(xiàn)甚至要優(yōu)于Dragon二維描述符。
　　4)選取DUD(Directory of Us

6、eful Decoys)中13組標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，建立了基于BRS-3D的相似性搜索流程，對BRS-3D方法在虛擬篩選中的效率進(jìn)行了驗(yàn)證。對比不同相似性度量指標(biāo)對不同結(jié)構(gòu)類型化合物早期識別能力以及對數(shù)據(jù)集整體預(yù)測能力的影響，結(jié)果顯示，Cosine系數(shù)是提問分子和數(shù)據(jù)集分子間BRS-3D相似的最佳度量指標(biāo)，這一結(jié)果同時(shí)表明BRS-3D方法可以有效的富集到結(jié)構(gòu)差異較大的活性分子，具有一定的骨架躍遷能力;對比基于BRS-3D方法和FieldScre

7、en、DOCK、LigMatch、2D fingerprint方法在上述13組數(shù)據(jù)集中虛擬篩選的表現(xiàn)，結(jié)果表明BRS-3D在五種方法中的表現(xiàn)居中，優(yōu)于FieldScreen和DOCK方法，但次于LigMatch和2D fingerprint方法。
　　5)利用基于BRS-3D的預(yù)測模型，對組蛋白去乙?；?(Histone Deacetylase1，HDAC1)抑制劑進(jìn)行了虛擬篩選，并對篩選得到的化合物進(jìn)行了活性測試。本文通過整合

8、HDAC1抑制劑理化性質(zhì)Bayesian判別模型、基于BRS-3D的活性和非活性SVM判別模型、基于BRS-3D的高活性和低活性SVM判別模型、基于BRS-3D的k最近鄰活性擬合模型以及基于HDAC1上市藥物SAHA的3D藥效團(tuán)模型，構(gòu)建了兩個(gè)不同的篩選流程，并從Specs、Enamine和ChemDiv三個(gè)商業(yè)化合物庫的類藥性或類先導(dǎo)性分子中篩選得到了144個(gè)苗頭化合物，活性測試結(jié)果表明，有兩個(gè)化合物的IC50值達(dá)到μM級別，分別為4