組蛋白修飾酶結(jié)構(gòu)及功能研究.pdf

1、組蛋白共價修飾是真核生物基因表達(dá)調(diào)控的重要方式，如賴氨酸的甲基化和乙?；300/CBP相關(guān)因子PCAF(p300/CBP associated factor)和共激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1CARM1(Coactivitor-Associated ArginineMethyltransferase1)作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和甲基轉(zhuǎn)移酶的重要成員，與其它功能性蛋白合作，在細(xì)胞周期、腫瘤發(fā)生、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激素調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重

2、要作用。腺病毒早期區(qū)域1A蛋白E1A（Edenoviral early region1A protein）調(diào)控PCAF對H3K9、K14的乙?；揎?，但具體的調(diào)控機(jī)制仍存在爭議。有報道表明E1A CR1(Conserved region1)與PCAF組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域HAT(histone acetyltransferase)相互作用。而我們證明與CR1相比，E1A無規(guī)則但相對保守的N端33個氨基酸殘基組成的NR結(jié)構(gòu)域(Conser

3、ved N-terminalRegion，1-33)，與HAT有更高的親和力。生化實驗表明，NR競爭性地結(jié)合到Acetyl-CoA結(jié)合口袋，抑制PCAF HAT活性。我們通過計算機(jī)模擬的PCAF與E1A NR對接模型(docking model)和點(diǎn)突變實驗結(jié)果共同闡述了E1A通過與Acetyl-CoA競爭性地結(jié)合PCAF，從而抑制其HAT活性。有報道表明，CARM1通過HAT結(jié)構(gòu)域和PCAF相互作用，更重要的是CARM1甲基化修飾H3