RDN經(jīng)腎臟傳入神經(jīng)調(diào)控中樞交感輸出治療心力衰竭的機(jī)制研究.pdf

1、背景：心力衰竭(Heart failure，HF)是目前全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響中老年人群健康的公共衛(wèi)生問題，然而，其防治現(xiàn)狀卻不容樂觀。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是心力衰竭發(fā)生、進(jìn)展的重要機(jī)制與治療靶點(diǎn)。前期研究提示經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融去神經(jīng)術(shù)(Renal denervation,RDN)可以有效降低腎臟局部乃至機(jī)體整體的交感神經(jīng)活性，在心力衰竭的非藥物治療領(lǐng)域擁有良好的應(yīng)用前景。同時(shí) RDN術(shù)通過損傷腎臟傳出交感神經(jīng)纖維可以降低腎交感神經(jīng)活性、降低

2、腎血管阻力、改善腎血流量及腎小球?yàn)V過率、減少水鈉重吸收，而有利于改善心力衰竭患者的心臟功能。然而，腎臟傳入感覺神經(jīng)纖維亦為腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)的重要組成部分、且可能通過影響下丘腦交感輸出調(diào)控機(jī)制(腎素血管緊張素系統(tǒng)，Renin-angiotensin system，RAS)成為機(jī)體系統(tǒng)性、全身性交感神經(jīng)活性調(diào)控的重要參與者，而經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)對腎臟傳入神經(jīng)的影響及其所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)卻尚未被關(guān)注，其在經(jīng)導(dǎo)管 RDN術(shù)治療心力衰竭中的地位亦尚未明

3、確。
　　目的：探索經(jīng)導(dǎo)管 RDN術(shù)通過損傷腎臟傳入神經(jīng)調(diào)控中樞交感輸出治療心力衰竭的機(jī)制，為其在心力衰竭防治方面的臨床應(yīng)用提供更充分、更直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
　　方法：24只健康成年昆明犬被隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham組，n=6),單純經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融去神經(jīng)治療組(RDN組，n=6),經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融去神經(jīng)治療+右心室起搏組(RDN+HF組，n=6),單純右心室起搏組(HF組，n=6)。其中，Sham組：僅行腎動(dòng)脈造影檢查；RD

4、N組：行經(jīng)微孔鹽水灌注導(dǎo)管RDN干預(yù)；RDN+HF組：行RDN干預(yù)后，立即經(jīng)右側(cè)頸外靜脈于右心室植入單腔心臟起搏器，以250次/分的固定頻率持續(xù)起搏4周；HF組：行腎動(dòng)脈造影，并通過右側(cè)頸外靜脈植入單腔右心室起搏器，亦以250次/分頻率固定起搏4周。于基線狀態(tài)、相應(yīng)介入干預(yù)術(shù)后4周分別隨訪經(jīng)胸心臟彩超、血漿去甲腎上腺素及BNP水平。術(shù)后4周隨訪完成后安樂死實(shí)驗(yàn)犬，獲取各實(shí)驗(yàn)犬的雙側(cè)腎動(dòng)脈、腎臟、腦組織、左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)、心臟等組織標(biāo)本。通

5、過超聲心動(dòng)圖、血漿BNP水平測定等評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)；通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測定腎臟組織局部、心臟組織局部、血漿等的去甲腎上腺素水平，評價(jià)經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)去神經(jīng)的有效性；利用組織學(xué)、免疫組織化學(xué)技術(shù)評估經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)對腎動(dòng)脈周圍腎臟傳入、傳出神經(jīng)的毀損情況；分子生物學(xué)及病理組織學(xué)技術(shù)評價(jià)經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)對下丘腦交感輸出調(diào)控機(jī)制-腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)以及心室局部交感神經(jīng)活性相關(guān)指標(biāo)，心臟纖維化相關(guān)指標(biāo)等的影響。

6、>　　結(jié)果：與Sham組相比，介入干預(yù)術(shù)后RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬的心功能顯著受損，且以HF組實(shí)驗(yàn)犬尤為嚴(yán)重，表現(xiàn)為左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)及左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)顯著增加，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)顯著

7、降低。經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)可以同時(shí)有效破壞腎動(dòng)脈周圍傳出交感神經(jīng)纖維和傳入感覺神經(jīng)纖維，引起RDN組及RDN+HF組實(shí)驗(yàn)犬腎臟皮質(zhì)去甲腎上腺素水平的顯著降低，而HF組實(shí)驗(yàn)犬腎臟皮質(zhì)去甲腎上腺素水平卻顯著升高。作為中樞交感調(diào)整的主要機(jī)制，與Sham組相比，介入干預(yù)術(shù)后RDN組實(shí)驗(yàn)犬下丘腦局部的AngII濃度降低、ACE和AT1R的蛋白及基因表達(dá)水平降低，Ang(1-7)的濃度升高伴ACE2的蛋白及基因表達(dá)水平的增加；RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬

8、下丘腦局部的AngII濃度升高、ACE和AT1R的蛋白及基因表達(dá)水平增加，Ang(1-7)的濃度降低且ACE2的蛋白及基因表達(dá)水平亦降低，且以HF組實(shí)驗(yàn)犬的變化最為顯著。在中樞交感輸出方面，與Sham組相比，RDN組實(shí)驗(yàn)犬左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中TH的表達(dá)水平及血漿去甲腎上腺素水平顯著降低，RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中TH的表達(dá)水平及血漿去甲腎上腺素水平則顯著升高，且HF組實(shí)驗(yàn)犬升高更為顯著。最終心室肌組織纖維化狀況分析結(jié)果提示

9、，與Sham組相比，RDN組實(shí)驗(yàn)犬心室肌膠原纖維分?jǐn)?shù)、TGF-β1表達(dá)水平無顯著差異，RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬的心室肌膠原纖維分?jǐn)?shù)、TGF-β1表達(dá)水平顯著升高，且又以HF組實(shí)驗(yàn)犬尤為顯著。
　　結(jié)論：經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)既能有效損傷腎動(dòng)脈周圍傳出交感神經(jīng)纖維，降低腎臟局部交感活性；亦能同時(shí)損傷腎臟傳入感覺神經(jīng)纖維，通過上調(diào)下丘腦局部ACE2/Ang(1-7)軸活性、下調(diào)下丘腦局部AngII/ACE/AT1R軸的活性，從而降低中樞輸