中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的系統(tǒng)評價及用藥分析.pdf

1、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種原因不明的慢性炎性疾病，主要侵犯中軸骨，以骶髂關(guān)節(jié)炎和附著病為其特征。本病多發(fā)生于青少年，發(fā)病年齡通常在13～31歲，高峰為20～30歲，40歲以后及8歲以前發(fā)病者少見。本病發(fā)展隱匿，病程長，晚期脊柱強(qiáng)直、關(guān)節(jié)畸形等致殘率極高，且病情不可逆轉(zhuǎn)。早期診斷、綜合治療是改善預(yù)后的必要條件。
　　 強(qiáng)直性脊柱炎目前尚未有根治的藥物。強(qiáng)直性脊柱炎患者治療目標(biāo)為緩解脊柱

2、或全身疼痛、晨僵等癥狀，最大程度地恢復(fù)和保持患者活動功能，防止脊柱和關(guān)節(jié)畸形，提高社會活動能力和工作能力，提高患者生活質(zhì)量。在治療方面，采用非藥物與藥物結(jié)合的綜合治療方式。在非藥物治療方面主要采用物理治療，運動治療及健康管理等，保持和促進(jìn)關(guān)節(jié)活動功能。在治療方面，NSAIDs是ASAS/EULAR推薦作為治療AS患者疼痛和晨僵的一線藥物療法，比傳統(tǒng)DMARDs較快的減輕關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及增加活動范圍。臨床常用的傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥(disease

3、-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)為柳氮磺吡啶(salazosulfapdine，SASP)、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、來氟米特(Leflunomide)以及用于難治性強(qiáng)直性脊柱炎的反應(yīng)停（Thalidomide，沙利度胺)，上述藥物起效較慢，可緩解臨床癥狀，一定程度上控制病情發(fā)展，長期用藥的同時需要經(jīng)常檢測生化功能，防止肝腎功能損害。但因為服藥時間較長，同時存在較多的副作用

4、，往往降低患者的依賴性。近年來生物制劑（如依那西普、單克隆英夫利西單抗等）的應(yīng)用給AS的治療帶來里程碑式的革命，療效快，同時因價格貴也限制其廣泛的應(yīng)用。長期的治療給患者及其家庭帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。
　　 中醫(yī)藥在長期治療AS的實踐中，積累了大量的經(jīng)驗和有效方藥，治療方法多樣，療效肯定，且能根據(jù)患者個體差異辨證施治，具有巨大的優(yōu)勢?，F(xiàn)在藥理表明雷公藤多甙、正清風(fēng)痛寧具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用。目前較多的文獻(xiàn)報道了應(yīng)用雷公藤多甙

5、或正清風(fēng)痛寧單用，或者聯(lián)用西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎取得了較好的療效。
　　 在缺少大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究的情況下，循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展為臨床爭議問題的解決提供了良好的途徑，通過系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表和未發(fā)表的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評價文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成，得出綜合可靠的結(jié)論。循證醫(yī)學(xué)Meta分析的相關(guān)研究已經(jīng)在治療、預(yù)防、病因、危害、預(yù)后、診斷、經(jīng)濟(jì)學(xué)分析等多個領(lǐng)域內(nèi)開展運用

6、，因系統(tǒng)綜述或Meta分析的可靠性最高，位于美國紐約州立大學(xué)Downstate Medical Center推出“證據(jù)金字塔”的頂端。
　　 近年來，越來越多臨床研究應(yīng)用隨機(jī)對照的方法觀察、研究和比較了中成藥治療AS的臨床效果，并發(fā)表了大量的文獻(xiàn)，但目前評價治療性文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價甚少。本研究的目的在于應(yīng)用系統(tǒng)評價方法，評價雷公藤多甙、正清風(fēng)痛寧治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效，同時對30多年中藥種類進(jìn)行分析，為中醫(yī)藥應(yīng)用于治療強(qiáng)直性脊柱炎提

7、供參考。
　　 目的:
　　 通過對中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的文獻(xiàn)進(jìn)行研究，以求達(dá)到以下目的:①系統(tǒng)評價雷公藤多甙治療強(qiáng)直性脊柱炎療效及安全性;②系統(tǒng)評價正清風(fēng)痛寧治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效與安全性;③對30多年中藥治療AS的隨機(jī)或半隨機(jī)、及臨床報道病例數(shù)大于20例的治療文獻(xiàn)進(jìn)行整理，建立數(shù)據(jù)庫，為該病的臨床辯證施治及中藥用藥規(guī)律提供參考。
　　 方法:
　　 第一部分:評價雷公藤多甙治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效及

8、安全性。制定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為以AS患者為研究對象的隨機(jī)對照研究，無論其是否采用盲法進(jìn)行處理，所有文章限定為中文或英文發(fā)表。干預(yù)用藥為雷公藤多甙（苷）為主的口服制劑，不包括以雷公藤液（包括酊劑、酒劑、糖漿等）、雷公藤為組分的中藥復(fù)方湯劑、復(fù)方膠囊或者中成藥、外敷膏劑或熏蒸洗劑等。對照干預(yù)包括中成藥、中藥復(fù)方湯劑或西藥口服。雷公藤多甙（苷）聯(lián)用其他主要治療AS藥物與該藥物比較的試驗也納入。排除標(biāo)準(zhǔn)為:無明確診斷;原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計

9、方法不恰當(dāng)、樣本資料交待不清（不全）或同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果;缺乏較規(guī)范的療效評價標(biāo)準(zhǔn);以比較雷公藤的不同入藥部位、不同劑量、不同產(chǎn)地、不同的制取方法及劑型的臨床療效為目的的臨床試驗。電子檢索數(shù)據(jù)庫:PUBMED、EMBASE-ASP、Cochrane Library、OVID、Springer-link;中文數(shù)據(jù)庫:中國知識資源總庫(CNKI)、萬方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)等

10、作為資料來源，檢索時間均從建庫至2012年12月。檢索詞為強(qiáng)直性脊柱炎”、“脊柱炎，強(qiáng)直性”、AS、ankylosing spondilyties為主題詞，并與“雷公藤”、“雷公藤片”、“雷公藤多甙（苷）”、Tripterygium wilfordii Hook.f, Tripterygium wilfordii，triptolide，TP，TriPterygium wilfordii hook。評價納入研究的質(zhì)量，提取數(shù)據(jù)用Revma

11、n5.1軟件進(jìn)行Meta分析。
　　 第二部分:評價正清風(fēng)痛寧治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效及安全性。制定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為:符合AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，以AS患者為研究對象的隨機(jī)對照研究，無論其是否采用盲法進(jìn)行處理，所有文章限定為中文或英文發(fā)表。試驗治療用藥為正清風(fēng)痛寧片、正清風(fēng)痛寧注射液為干預(yù)措施，不包括以青風(fēng)藤制劑（包括酊劑、酒劑、糖漿等）、青風(fēng)藤為組分的中藥復(fù)方湯劑、復(fù)方膠囊或者外敷膏劑或熏蒸洗劑等。對照干預(yù)包括西藥、安慰劑、中成藥或者空白對

12、照。正清風(fēng)痛寧聯(lián)用其他西藥治療AS與該西藥比較的臨床試驗也納入。排除標(biāo)準(zhǔn)為:無明確診斷;原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計方法不恰當(dāng)、樣本資料交待不清（不全）或同一時間段同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果，以及樣本量少于30例的臨床試驗研究;缺乏較規(guī)范的療效評價標(biāo)準(zhǔn);以比較青風(fēng)藤的不同入藥部位、不同劑量、不同產(chǎn)地、不同的制取方法及劑型的臨床療效為目的的臨床試驗。檢索詞以“強(qiáng)直性脊柱炎”、“脊柱炎，強(qiáng)直性”、AS、ankylosing spondily

13、ties為主題詞，并與“青風(fēng)藤”、“正清風(fēng)痛寧片”、“正清風(fēng)痛寧注射液”、“鹽酸青藤堿”、Zhengqing Fengtongning、Zhengqingfengtongning Injection、sinomenine等關(guān)鍵詞進(jìn)行布爾邏輯搭配檢。其余方法及步驟同第一部分。
　　 第三部分:對30多年來國內(nèi)中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥進(jìn)行分析。制定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，電子檢索數(shù)據(jù)庫:中國知識資源總庫(CNKI)、萬方學(xué)術(shù)期刊

14、數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)等作為資料來源，檢索時間均從建庫至2012年1月。檢索詞:以“強(qiáng)直性脊柱炎”、“脊柱炎、強(qiáng)直性”為主題詞，并與“中醫(yī)”、“中藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”等關(guān)鍵詞進(jìn)行布爾邏輯搭配檢索。建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行分析。
　　 結(jié)果：
　　 第一部分:雷公藤多甙治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效及安全性的系統(tǒng)評價:
　　 (1)共納入8個隨機(jī)對照試驗，576例患者。所納入的試驗質(zhì)量普遍較低。
　　 (2)

15、 Meta分析采用M-H法分析顯示，雷公藤多甙在改善枕墻距[MD=1.07，95％CI(-0.71，2.85)]、胸廓活動度[MD=0.13，95％CI(-0.21，0.47)]、指地距[MD=3.43，95％CI(-7.78，14.63)]及降低C反應(yīng)蛋白[MD=-7.44，95％CI(-7.76，1.21)]方面與中藥復(fù)方組相當(dāng)，但后者在總有效率[OR=3.88，95％CI(2.15，7.00)]，改善晨僵時間[MD=32.44，9

16、5％CI(12.63，52.25)]、Schober試驗[MD=-0.67，95％CI(-0.97，-0.38)]及降低血沉[MD=7.44，95％CI(5.38，9.49)]要優(yōu)于雷公藤多甙。(3)雷公藤多甙可發(fā)生的不良事件主要為月經(jīng)推遲[RD=0.23，95％CI(0.14，0.31)]、胃腸道不適、肝功能異常等，臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
　　 第二部分:正清風(fēng)痛寧治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效與安全性的系統(tǒng)評價:共納入12個隨機(jī)對照試

17、驗，1112例患者。Meta分析采用M-H法分析顯示，服用正清風(fēng)痛寧可提高總有效率[MD=3.07，95％CI(1.88，5.02)]、改善全身痛[MD=-0.43，95％CI(-0.61，-0.24)]、脊柱痛[MD=-0.31，95％CI(-0.44，-0.19)]。局部注射正清風(fēng)痛寧可提高總有效率[OR=4.10，95％CI(1.73，9.71)]、VAS疼痛評分[MD=-2.84，95％CI(-3.68，-2.00)]。局部注射

18、正清風(fēng)痛寧的皮膚過敏發(fā)生率較高。
　　 第三部分:在30多年的強(qiáng)直性脊柱炎的中藥治療中，用量最多的藥物種類依次為補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、解表藥、清熱藥、滲水利濕藥、息風(fēng)止痙藥等。用量最多的藥物依次為白芍、威靈仙、牛膝、川烏、當(dāng)歸、獨活、杜仲、桂枝、甘草、續(xù)斷、附子、熟地等。從用藥量及用藥種類來看，強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)藥治療以補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨為主，配以其他藥物，辯證論治，隨證加減，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的精髓。
　

19、　 結(jié)論：
　　 1、辯證施用的中藥復(fù)方以及正清風(fēng)痛寧對治療AS具有一定的優(yōu)勢，而雷公藤多甙對于AS總有效的療效稍劣于前兩者。中藥復(fù)方及雷公藤多甙均可改善AS患者中軸功能及降低急性反應(yīng)物指標(biāo)（ESR，CRP），受納入臨床結(jié)局評價指標(biāo)及文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量的限制，因此雷公藤多甙對強(qiáng)直性脊柱炎的療效與安全性的優(yōu)勢也需更多的臨床試驗來驗證。
　　 2、正清風(fēng)痛寧治療強(qiáng)直性脊柱炎具有一定的優(yōu)勢，提高臨床總有效率及緩解疼痛，支持其應(yīng)用