馬來酸曲美布汀胃漂浮片的研究.pdf

1、胃漂浮片是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡原理(hydrodynamically balanced system，HBS)制成的一種特殊緩釋劑型，這種緩釋制劑比其他緩釋制劑的優(yōu)勢(shì)在于該劑型可以長(zhǎng)時(shí)間漂浮在胃液上不受胃排空的影響，在胃中滯留時(shí)間長(zhǎng)。馬來酸曲美布?。╰rimebutine maleate，TMB）是一種直接作用于胃腸道平滑肌的胃功能調(diào)節(jié)劑，但是半衰期僅有2.7 h，給藥間隔短，血藥濃度波動(dòng)較大，易發(fā)生毒副作用。本實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)室原有的工作基礎(chǔ)

2、上，根據(jù)馬來酸曲美布汀酸性下具有良好溶解性能的特點(diǎn)，制備了馬來酸曲美布汀胃漂浮片并且進(jìn)行了制劑的藥物動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)了體外指標(biāo)與體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)之間的特征。
　　 一、胃漂浮片漂浮性能的研究
　　 本實(shí)驗(yàn)以羥丙基甲基纖維素（HPMC）的K4M、K15M、K20M 三種型號(hào)作為漂浮片的凝膠骨架材料，以乳糖、淀粉、十六醇、碳酸氫鈉為添加劑，采用粉末直接壓片，從吸水動(dòng)力學(xué)、膨脹動(dòng)力學(xué)、溶蝕動(dòng)力學(xué)三個(gè)方面對(duì)片劑的漂浮性和完整性進(jìn)行

3、了考察。HPMCK20M 直接壓制的片劑快速崩解，不具備漂浮緩釋的特征，HPMC K4M和HPMC K15M 直接壓制的片劑可持續(xù)漂浮，添加劑乳糖、淀粉、十六醇對(duì)片劑的影響相當(dāng)，加入碳酸氫鈉片劑的崩解加快。通過Higuchi 動(dòng)力學(xué)方程的擬合，闡明不同輔料對(duì)漂浮的影響，考察了片劑的漂浮機(jī)理。
　　 二、馬來酸曲美布汀胃漂浮片的制備
　　 在實(shí)驗(yàn)室原有工作的基礎(chǔ)上，以體外漂浮情況和釋放度作為篩選指標(biāo)，對(duì)處方和工藝進(jìn)行了處方

4、單因素考察。使用4 因素（HPMC K15M、十六醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂）3水平的正交設(shè)計(jì)來進(jìn)行輔料性能的考察，并且選出最優(yōu)處方。結(jié)果表明，碳酸氫鈉對(duì)片劑的影響最大，其次是凝膠骨架材料（HPMC K15m），第三個(gè)是硬脂酸鎂，第四是助漂劑（十六醇）。
　　 據(jù)中國(guó)藥典（2005 版）標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)馬來酸曲美布汀胃漂浮片的初步穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，包括影響因素試驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)，以外觀、含量、釋放度為重點(diǎn)檢查項(xiàng)目，考察高溫、高濕、光照對(duì)馬來酸曲

5、美布汀胃漂浮片性質(zhì)的影響。穩(wěn)定性的考察中表明，該制劑對(duì)濕度比較敏感，因此應(yīng)保存在干燥的環(huán)境中。
　　 三、馬來酸曲美布汀胃漂浮片犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究
　　 建立了反相-高效液相色譜法（RP-HPLC）測(cè)定全血漿中馬來酸曲美布汀濃度的分析方法，通過對(duì)分析方法的確證，結(jié)果符合《中國(guó)藥典（2005 版）》的要求。選用健康家犬，以雙周期交叉對(duì)照試驗(yàn)方法，單劑量（300mg/只）分別給予馬來酸曲美布汀胃漂浮片（受試制劑）和普通片劑

6、（參比制劑）用WinNonlin 軟件求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用非隔室模型，受試制劑的Cmax（ng·mL-1）、Tmax（h）、t1/2（h）、ka(h-1)、AUC0-t（ng·h·mL-1）、AUC0-∞（ng·h·mL-1）分別為167.85±57.82、3.67±0.58、2.57±0.41、0.27±0.08、468.23±154.6、545.69±178.35；參比制劑的Cmax（ng·mL-1）、Tm