金屬離子與DNA堿基對(duì)相互作用的理論研究.pdf

1、核酸是最重要的生物大分子，是生物儲(chǔ)存和傳遞信息的載體。金屬離子不僅在核酸的生物合成、構(gòu)象維持、功能發(fā)揮與調(diào)控等方面起著重要的作用，而且金屬及其配合物與核酸相互作用還是開發(fā)抗癌藥物、制造光譜探針及反應(yīng)性探針、以及發(fā)展以DNA為基礎(chǔ)的金屬納米器件技術(shù)的基礎(chǔ)。因而，深入研究金屬與核酸相互作用的化學(xué)本質(zhì)成為了核酸研究的前沿課題之一。 本文以 DNA為研究對(duì)象，采用高級(jí)別量子化學(xué)計(jì)算程序并結(jié)合化學(xué)理論基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)金屬離子與DNA堿基對(duì)相互

2、作用中存在的某些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及問題進(jìn)行了理論研究，并討論了這種相互作用在相關(guān)生命現(xiàn)象的意義，主要內(nèi)容有： 1．從不同金屬離子(Mg2+，Mn2+，Ni2+，Zn2+)在 GC Watson-Crick 堿基對(duì)和GG r-Hoogsteen 堿基對(duì)中鳥嘌呤堿基上金屬離子最佳成鍵位點(diǎn)N7位成鍵的研究出發(fā)，采用密度泛函理論方法、高級(jí)電子相關(guān)方法以及 AIM和 NBO 分析方法，較為深入探討了這些金屬離子存在下雙螺旋 DNA 熔化溫度 Tm

3、 差異的根源。從金屬離子作用前后堿基對(duì)結(jié)構(gòu)、拓?fù)浞治觥㈦姾煞植?、相互作用能以及堿基對(duì)間氫鍵的差異、堿基對(duì)在不同金屬離子作用前后形成堿基離子對(duì)能量的不同、不同金屬離子在堿基骨架變化后配位數(shù)變化所需的能量補(bǔ)償不同等方面的比較研究，結(jié)果表明決定不同金屬離子存在下雙螺旋 DNA 熔化溫度 Tm的差異主要是由于不同金屬離子在堿基骨架變化后引起的配位數(shù)變化所需能量補(bǔ)償不同所致。 2．采用密度泛函理論方法、高級(jí)電子相關(guān)方法以及AIM和NBO分

4、析方法，比較了不同金屬離子（Na+、Mg2+和Zn2+）在DNA的AT Watson-Crick 堿基對(duì)大溝金屬最佳位點(diǎn)N7位和小溝金屬最佳位點(diǎn)N3位上配位后堿基的幾何結(jié)構(gòu)、電荷分布以及堿基對(duì)間氫鍵能的差異，討論了DNA螺旋結(jié)構(gòu)堿基在大溝和小溝中不同金屬位點(diǎn)作用后堿基間氫鍵作用的差異。結(jié)果顯示與孤立AT堿基對(duì)中氫鍵比較，水合金屬離子配位于A(N3)位與配位于A(N7)位時(shí)對(duì)AT堿基對(duì)氫鍵的影響明顯不同。水合金屬離子與AT堿基對(duì)的A(N3

5、)位作用能夠有效地增加堿基對(duì)間氫鍵的強(qiáng)度，因而處于DNA小溝位置中堿基A的N3位也可能是一個(gè)有潛力的金屬抗癌藥物化學(xué)療法成鍵位點(diǎn)。 3．采用密度泛函理論方法、高級(jí)電子相關(guān)方法以及 AIM 分析方法，從幾何結(jié)構(gòu)、相互作用能、臨界點(diǎn)的電荷密度以及作用的凈電荷等方面討論了不同金屬離子對(duì)G4聚合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響及G4聚合物對(duì)金屬離子的選擇性。通過在 B3LYP/SDD 以及MPWB95/6-31+G(d,p)和 MP2/6-31G 理

6、論計(jì)算級(jí)別下，計(jì)算了金屬離子在G4-MZ+-G4復(fù)合物（MZ+=Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+）中分子間相互作用能的大小順序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使是采用水合能進(jìn)行校正與否，都與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相矛盾。對(duì)于 G4-M+-G4 復(fù)合物，AIM 分析表明在O-M+相互作用臨界點(diǎn)上電荷密度值 rb的大小順序?yàn)镵+>Na+>Li+，也就意味著在 G4-M+-G4 復(fù)合物中 K+比 Na+和 Li+要穩(wěn)定，且與穩(wěn)定性實(shí)

7、驗(yàn)結(jié)果 K+>Na+>>Li+相一致，說明G4-MZ+-G4復(fù)合物對(duì)金屬離子的選擇性主要取決于“最佳適合尺寸”而不是相對(duì)水合自由能。 4．采用 B3LYP/6-31++G(d,p) 理論方法，就堿基對(duì)（GC Watson-Crick 堿基對(duì)、GG r-Hoogsteen 堿基對(duì)及AT Watson-Crick 堿基對(duì)）在水合金屬離子作用前后的靜電勢(shì)變化進(jìn)行了計(jì)算。從堿基對(duì)的靜電勢(shì)可知，金屬正離子與堿基對(duì)可在多個(gè)位點(diǎn)成鍵。金屬離子

8、在堿基對(duì)負(fù)電勢(shì)位點(diǎn)成鍵后，基本觀測(cè)不到堿基對(duì)的負(fù)電勢(shì)區(qū)，而正電勢(shì)區(qū)擴(kuò)大且正電勢(shì)值增加。由此可推測(cè)金屬離子作用堿基對(duì)前后其靜電勢(shì)的變化必然會(huì)改變堿基周圍的微環(huán)境，從而引起相應(yīng)結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)與相關(guān)性質(zhì)的改變。 5．采用B3LYP/6-31++G(d,p)理論方法以及AIM理論分析，探討了谷氨酸離子在蛋白質(zhì)酪氨酸（Yz）硝化中的作用。就谷氨酸離子的存在對(duì)Yz性質(zhì)的影響、對(duì)Yz?的形成機(jī)理以及谷氨酸離子如何引導(dǎo)?NO2至Yz?附近以形成N

9、T后可能的質(zhì)子遷移機(jī)理等方面進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，Yz殘基附近Glu離子存在能通過它與Yz殘基形成氫鍵顯著地影響Yz殘基的電子性質(zhì)；同時(shí)，Glu離子在Yz殘基附近存在有助于形成穩(wěn)定的中間復(fù)合物M1，并有利于引導(dǎo)硝化試劑到達(dá)Yz?的-OH鄰位C原子上，這些作用主要依賴于N17???O15相互作用（此作用與?NO2平面垂直）。此外，Glu殘基在Yz殘基附近的存在還有助于復(fù)合物M2通過雙質(zhì)子協(xié)同遷移得到更穩(wěn)定的復(fù)合物M3，其中Glu離子作為質(zhì)