特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者低睪酮水平對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響及機(jī)制研究.pdf

1、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Idiopathic hypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種罕見(jiàn)的先天性疾病，是下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）缺乏引起的性腺發(fā)育不全[1,2]。導(dǎo)致男性青春期發(fā)育延遲的疾病除了IHH外，最常見(jiàn)的就是體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲(Constitutional delayed puberty, CDP)[3]。C

2、DP患兒到了青春期年齡后第二性征仍然幼稚，血清促性腺激素和性腺激素水平低，與IHH非常相似。因此，在臨床上，兩者鑒別存在一定的困難。長(zhǎng)期性腺激素缺乏的IHH患者往往會(huì)引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的失衡及代謝異常。眾所周知，下丘腦—垂體—腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）對(duì)調(diào)節(jié)和維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡至關(guān)重要[4]。內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡往往會(huì)引起HPA軸功能發(fā)生紊亂。已有動(dòng)物研究表明，性腺激素與HPA軸

3、間存在著緊密的聯(lián)系，性腺激素水平可以影響HPA軸的狀態(tài)。在雄性物種中主要表現(xiàn)為睪酮對(duì)HPA軸功能的抑制作用[5，6]。但在人群中研究性腺激素對(duì)HPA軸影響的研究較少且研究結(jié)果并不一致。造成這種情況的主要原因是，既往的研究主要是在性腺軸正常的個(gè)體中通過(guò)暫時(shí)性的抑制性腺激素來(lái)評(píng)估性腺激素對(duì)HPA軸的影響，或者是在應(yīng)激狀態(tài)下研究不同性別的受試者HPA軸的差異[7]。因此，在人群中，長(zhǎng)期性腺激素缺乏對(duì)基礎(chǔ)HPA軸的影響仍不清楚。男性IHH患者，

4、長(zhǎng)期睪酮水平低下，是評(píng)價(jià)低睪酮水平對(duì)基礎(chǔ)HPA軸慢性調(diào)節(jié)作用的理想模型。然而，迄今為止，IHH患者中基礎(chǔ)HPA軸的狀態(tài)未有研究報(bào)道。大量研究證明男性低睪酮水平與肥胖癥，代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)的發(fā)生密切相關(guān)[8-10]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)代謝紊亂的患者中基礎(chǔ)HPA軸功能紊亂。因此提出這樣一個(gè)假說(shuō)，即NAFLD患者中與糖皮質(zhì)激素代謝相關(guān)的酶的改變可能引起糖皮質(zhì)激

5、素代謝清除率的增加，進(jìn)而引起HPA軸的代償性激活，從而引起促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)及ACTH依賴(lài)的腎上腺雄激素的增加[11-13]。提示NAFLD與基礎(chǔ)HPA軸之間可能存在一定的相關(guān)性。糖皮質(zhì)激素的代謝受到11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase type1，11β-HSD1)和A環(huán)還原酶（5α-和5β-還原酶）的影響[14

6、]。肥胖或NAFLD可以使脂肪和肝臟組織中這些酶的表達(dá)及活性發(fā)生改變，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的代謝發(fā)生變化[15]。但是長(zhǎng)期低睪酮合并NAFLD狀態(tài)下，上述糖皮質(zhì)激素代謝相關(guān)酶的表達(dá)變化尚不可知。
　　目的：
　　通過(guò)與同期住院的CDP患者比較臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、激素分泌特點(diǎn)，總結(jié)并分析IHH患者的特殊臨床表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)。比較男性IHH患者與經(jīng)性別、年齡配比后的睪酮水平正常的健康對(duì)照組基礎(chǔ)ACTH及皮質(zhì)醇水平，分析IHH患者中低睪

7、酮水平對(duì)基礎(chǔ)HPA軸產(chǎn)生影響及可能的機(jī)制。進(jìn)一步利用去勢(shì)高脂喂養(yǎng)SD大鼠模型探討低睪酮水平及NAFLD影響基礎(chǔ)HPA軸可能機(jī)制。本研究從臨床特點(diǎn)及激素水平分析IHH患者基礎(chǔ)HPA軸的改變，從而深層次地認(rèn)識(shí)這一疾病及其對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的影響。
　　方法：
　　1、回顧性分析2010年1月至2013年10月于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的98例男性IHH患者及同期住院的男性CDP患者共35例的臨床資料，包括年齡、骨齡、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、青春

8、期發(fā)育情況、合并畸形情況、嗅覺(jué)、生化指標(biāo)、ACTH、皮質(zhì)醇、和性腺激素及促性腺激素基礎(chǔ)及負(fù)荷后分泌情況等，比較兩種疾病之間的差異，總結(jié)并分析IHH患者特殊的臨床表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)。
　　2、從上述IHH患者中選取年齡在17至30歲之間的男性IHH患者作為病例組（共75例），選取2013年10月至2013年11月于健康體檢中心參加健康體檢的男性，通過(guò)年齡及性別匹配共135例作為對(duì)照組。比較兩組間體重指數(shù)(BodyMass Index,

9、BMI)、血壓、生化指標(biāo)、NAFLD患病率及血清基礎(chǔ)ACTH、皮質(zhì)醇水平，進(jìn)一步根據(jù)是否患有NAFLD將IHH患者分為兩組，比較兩組間年齡、BMI、血壓、血脂、ACTH、皮質(zhì)醇和硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate，DHEAS)水平，并比較各組份與ACTH及皮質(zhì)醇水平的相關(guān)性。探討IHH患者中可能對(duì)基礎(chǔ)HPA軸產(chǎn)生影響的因素。
　　3、將10周齡雄性SD大鼠分為3組，第一組大鼠普通喂養(yǎng)未去勢(shì)，

10、第二組大鼠高脂喂養(yǎng)未去勢(shì)，第三組大鼠高脂喂養(yǎng)加去勢(shì)。每周測(cè)量并記錄三組大鼠體重變化，每間隔2周取血檢測(cè)三組大鼠血糖、血脂、肝功等生化指標(biāo)的變化情況，喂養(yǎng)15周后用體脂分析儀分析3組SD大鼠脂肪及肌肉含量、檢測(cè)三組大鼠ACTH、皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)水平的差異。處死大鼠后觀察大鼠肝臟的病理改變，并利用realtime-PCR的方法分析三組大鼠糖

11、皮質(zhì)激素代謝相關(guān)酶mRNA在肝臟及脂肪組織中表達(dá)的差異。以此分析NAFLD及睪酮水平變化對(duì)基礎(chǔ)HPA軸的影響的機(jī)制。
　　結(jié)果:
　　1、IHH患者與CDP患者相比，超過(guò)一半的IHH患者指間距大于身高，約80％的IHH患者下部量大于上部量，均明顯高于CDP患者。IHH患者中約45％的患者存在不同程度的嗅覺(jué)障礙;隱睪、骨齡延遲的發(fā)生率也明顯高于CDP患者。血糖、肝功等生化指標(biāo)IHH與CDP患者間存在較大的重疊。CDP患者的睪丸

12、體積明顯大于IHH患者，但兩組患者陰莖的長(zhǎng)度沒(méi)有明顯差異。IHH患者基礎(chǔ)睪酮(Testosterone，T)、黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)、卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)水平均顯著低于CDP患者。IHH患者基礎(chǔ)ACTH和皮質(zhì)醇水平均高于CDP患者，兩組間具有顯著差異。GnRH及HCG興奮試驗(yàn),CDP患者T、LH、FSH的變化值明顯高于IHH患者。并且，IHH患

13、者FSHmax/LHmax大于1，而CDP患者FSHmax/LHmax小于1，兩組間具有顯著差異(P＜0.05)。GnRH興奮試驗(yàn)中，若以L(fǎng)Hmax＜10.51U/L作為IHH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性為88.6％，特異性為84.3％，若以FSHmax＜5.08U/L作為IHH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性為93.9％，特異性為70.0％。
　　2、男性IHH患者血清基礎(chǔ)ACTH較睪酮水平正常的健康對(duì)照組升高，皮質(zhì)醇水平降低(P＜0.05)。IHH患

14、者中NAFLD的患病率約為35％，明顯高于對(duì)照組(p＜0.05)。在男性IHH患者中，患有NAFLD的患者血清ACTH、DHEAS水平高于未患有NAFLD的患者(P＜0.05)，但兩者間皮質(zhì)醇水平?jīng)]有顯著差異。并且，在男性IHH患者中，血清ACTH與NAFLD及血清甘油三酯(triglyceride，TG)水平相關(guān)(r=0.289，p＜0.05;r=0.268，p＜0.05)。
　　3、高脂喂養(yǎng)的雄性大鼠去勢(shì)后沒(méi)有進(jìn)一步增加高脂引

15、起的體重增加，但明顯增加了大鼠的脂肪組織含量(P＜0.05)。去勢(shì)增加高脂喂養(yǎng)后肝臟細(xì)胞的脂肪浸潤(rùn)，加重NAFLD的程度。高脂喂養(yǎng)加去勢(shì)組大鼠血清中基礎(chǔ)ACTH、DHEA水平較普通喂養(yǎng)未去勢(shì)組大鼠明顯升高(P＜0.05)，但皮質(zhì)酮水平?jīng)]有明顯變化。去勢(shì)夸大了高脂喂養(yǎng)后肝臟組織中11β-HSD1、5β還原酶及糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptors，GR) mRNA的抑制表達(dá)及5α-還原酶1mRNA的高表達(dá)(P＜0

16、.05)。相反，去勢(shì)夸大了高脂喂養(yǎng)后脂肪組織中11β-HSD1 mRNA的高表達(dá)，及5α、5β還原酶mRNA的抑制表達(dá)(P＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1、男性IHH患者存在指間距大于身高、下部量大于上部量、隱睪、骨齡延遲現(xiàn)象較CDP患者多。與CDP患者相比，IHH患者睪丸體積更小，睪酮、促性腺激素的缺乏更重，GnRH興奮實(shí)驗(yàn)中LH與FSH的峰值較低，IHH患者FSHmax/LHmax值大于CDP患者。GnRH興奮試驗(yàn)與H

17、CG興奮睪酮試驗(yàn)對(duì)鑒別IHH與CDP具有重要價(jià)值。并且，IHH患者ACTH和皮質(zhì)醇水平明顯高于CDP患者。
　　2、男性IHH患者血清基礎(chǔ)ACTH水平較睪酮水平正常的健康對(duì)照組升高，皮質(zhì)醇水平降低。男性IHH患者低睪酮水平導(dǎo)致NAFLD患病率升高。在男性IHH患者中，患有NAFLD的患者血清ACTH、DHEAS水平高于未患有NAFLD的患者，但兩者間皮質(zhì)醇水平?jīng)]有顯著差異。由此推測(cè)男性IHH患者，長(zhǎng)期低睪酮引起NAFLD，NAFL