基于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的蛋白質(zhì)設(shè)計.pdf

1、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士學(xué)位論文基于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的蛋白質(zhì)設(shè)計姓名：蔡曉輝申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)指導(dǎo)教師：丁達(dá)夫20060601基于結(jié)擒整鵜儲惠學(xué)熬蟹蠹震設(shè)計S t r u c t u r a l B i o i n f o r m a t i c s B a s e d P r o t e i n D e s i g nX i a o - h u iC a i 搴良。穗氍i 蟲y

2、 a n d M o l e 。u t a rB i o l o g y )D i r e c t e d b y P r o f e s s o rD a * F u D i n gA b s t r a c tT h e c o m p l e t i o no ft h es e q u 黜c m go f h u m a ng e n o m ea n dm a n yo t h e rs p e c i e sr e s u

3、l ti nt h e i d e n t i f i e a t i o no f m a n y p o t e n t i a ld r u g t a r g e t s ．T h ed e v e l o p m e n t o f p r o t e i nt h e r a p e u t i c sa n d r e s e a r c ho f p r o t e i n i n t e r a c t i o nn

4、e t w o r k sr e q u i r es e l e c t i v e p r o t e i ni n h i b i t o r sa n d d e s i g no f f u n c t i o na n dp m l x 譬t yo f p r o t e i n s ．T h eS t r u c t u r a lG e n o m i c sP r o j e c t h a s d i s c l o

5、 s e d g 刪8 t a l s t r u c t u r e s o fm ，o r e ，，, 賜d m o r e p r o t e i n s ．S t r u c t u r a lb i o i n f o r m a t i e sb a s e dr a t i o n a lp r o t e i n d e s i g nw i l lp l a yi m p o r t a n tr o l ei nb

6、i o l o g i c a lr e s e a r c ha n d d e v e l o p m e n t o f p r o t e i n 壤鍵a 爭氍璉i c s 遮t h e p o s t g e n o m e e r a ．I nt h i s w o r k ，w ef i r s t i m p r o v e da n di m p l e m e r t t e d ac o m p l e xs t

7、r u c t u r eb a s e dt h r e ed i m e n s i o n a lc l u s t e ra n a l y s i sa n di d e n t i f i e dt h ec o n s e r v e d f i m e t i o n a le p i t o p e so ft w o c o m p o n e n ts i g n a lt r a n s d u c t i o

8、ns y s t e m s + t na d d i t i o n ，w ei d e n t i f i e dt h e s p e c i f i c i t yd e t e r m i n i n g r e s i d u e s a n di m p r o v e d ．t h e p r e d i c t i o n o fp r o t e i nf u n c t i o n a l s i t e s b

9、yc o m p a r i n gt h e r e s i d u ec o n s e r v a t i o nw i t h i t s s t r u c t u r a l e n v i r o n m e n t ．T h e r e s i d u e si d e n t i f i e dm a y b eu s e d 鑫sp o t e n t i a ld a ' u gt a r g e t s

10、．S e c o n d 。w em o d e l e dt h ec o m p l e xs t r u c t u r e so ff u r i W k e x i np r o p r o t e ' mp r o e 巍s m gp r o t e a s e sw i t h i t s i n h i b i t o r se g t i nem u t a n t s a n d c a l c u l a

11、t e d t h e i r e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n e n e r g y ．T h e e l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o n sp l a ya r ti m p o r t a n t r o l ei ni n h i b i t o r ya c t i v i t y a n dd e t e r

12、 m i n i n g s u b s t r a t es p e c i f i c i t yo f f u r i n ／k e x i n + E l e c t r o s t a t i cm u t a t i o nm e t h o d m i g h to f f e ra v i a b l e s t r a t e g yi n t h er a t i o n a l d e s i g n o f n

13、o v e ls p e c i f i ci n t f i b i t o r s ．T h i r d ，w e i m p l e m e n t e dv i r t u a ls c r e e n i n g o f p r o t e i n s e q u e n c e w h i c h i s C o m p a t i b l e W i t h at a r g e t f o l d u s i n gs

14、e l f - c o n s i s t e n te n s e m b l e o p t i m i z a t i o n - b a s e d p r o t e i nd e s i g n m e t h o d ．A D r e i d i n g - b a s e df o r c ef i e l di su s e dt h ed e s i g n p r o g r m i ．T h i s m a h

15、o d - t ) a sb e e n s u c c e s s f u l l y u s e di nt h er e d e s i g no ft h ep r o p e r t yo fp r o t e i nt h e r a p e u t i c sa n df u l l s e q u e n c ed e s i g no fa n o v e lf o l d ．O u rm e t h o dh a s

16、 v a s ts c r e e n i n g a b i l i t y ．I ti sa p r a c t i c a lt o o li nt h ee n g i n e e r i n go fp r o t e i nf u n c t i o na n d p r o p e r t y o r i nt h er e s e a r c ho f p r o t e i n f o l d i n g -K e y

17、 W o r d s ：s t r u c t u r a l b i o i n f o r m a f i c s ，f u n c t i o n a ls i t e , e l e c t r o s t a t i cm u t a t i o n ，p r o t e i n d e s i g n , h e t e r o - s e l f c o n s i s t e n te n s e m b l e o p