雙苯氟嗪-水楊酸復(fù)合物的篩選.pdf

1、雙苯氟嗪是哌嗪類鈣通道阻斷劑，由河北醫(yī)科大學(xué)研制開發(fā)，可降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣含量，從而可用于鈣超載誘發(fā)的心律失常。
　　藥物共晶(co-crystal)是活性藥物成分(active pharmaceutical ingredients，簡稱API)與共晶前體(co-crystal former，簡稱CCF)以氫鍵等非共價鍵的形式結(jié)合在同一晶格中形成的復(fù)合物。藥物共晶是一種新的藥物固體形態(tài)，有著傳統(tǒng)藥物固體形態(tài)所不具備的優(yōu)點(diǎn)。共無定形(

2、co-amorphous)是活性藥物成分與其他小分子固體物質(zhì)(co-amorphous former，簡稱CAF)結(jié)合形成的具有單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的單向無定形二元體系，是改善藥物活性成分的理化性質(zhì)的新方法和思路。對藥物共晶和共無定形的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)中的一個重要方向。
　　目的：
　　通過研磨法進(jìn)行雙苯氟嗪和水楊酸二者復(fù)合物(共晶和共無定形)的篩選，采用粉末PXRD、IR和DSC-TG對復(fù)合物的形成進(jìn)行表征，探索隨時間、

3、溶劑的不同形成復(fù)合物的變化規(guī)律?？疾殡p苯氟嗪-水楊酸共無定形的溶解度及共無定形向晶態(tài)轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)，以探索藥物共無定形在改善雙苯氟嗪理化性質(zhì)方面的可能性和潛力。
　　方法：
　　應(yīng)用研磨法制備雙苯氟嗪和水楊酸的共晶及共無定形，采用PXRD、DSC-TG、FT-IR等技術(shù)手段對共晶和共無定形進(jìn)行表征；以超聲助溶法制備雙苯氟嗪-水楊酸共無定形，采用溶解度法，測定不同濃度、不同溫度下雙苯氟嗪以及雙苯氟嗪-水楊酸共無定形的溶解度，對共

4、無定形與晶態(tài)雙苯氟嗪轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測定；采用飽和溶解度法測定37℃不同溶劑中雙苯氟嗪及其共無定形的平衡溶解度。
　　結(jié)果：
　　PXRD、DSC-TG和FT-IR譜分析結(jié)果表明，雙苯氟嗪和水楊酸以摩爾比1：1采用不同的研磨條件可形成共晶和共無定形。共晶的PXRD譜中出現(xiàn)了明顯不同于原料的新的吸收峰，同時DSC曲線顯示的新的熔點(diǎn)峰均表明新物相的形成。共無定形的 PXRD譜中典型的單峰衍射暈表明無定形態(tài)的形成。IR分析表明

5、復(fù)合物中水楊酸的-OH參與了氫鍵的形成。純水中共無定形與晶態(tài)雙苯氟嗪的轉(zhuǎn)化溫度Tt為370 K。形成共無定形后雙苯氟嗪的溶解度比單體有顯著提高，且在20％的乙醇溶液和純水介質(zhì)中溶解度都有很大的改善，但在0.1 mol/L的稀HCl介質(zhì)中，由于單體雙苯氟嗪本身的溶解度很大，共無定形對其溶解度的提高程度較小。
　　結(jié)論：
　　不同研磨條件下雙苯氟嗪-水楊酸共晶與共無定形相互轉(zhuǎn)化的所需的時間不同；產(chǎn)物的最終相態(tài)受制備過程中溶劑的影