兒茶酚胺能神經(jīng)元中特異性敲除ErbB4引起小鼠躁狂樣行為學(xué)表型及其機(jī)制研究.pdf

1、ErbB4是具有單次跨膜結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶受體，也是表皮生長因子受體亞家族成員之一。ErbB4通過與其配體神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(Neuregulin1)結(jié)合，構(gòu)性改變，形成同二聚體或異二聚體從而激活胞內(nèi)激酶活性，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能，包括神經(jīng)元增殖、分化、遷移、軸突生長和導(dǎo)向、少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和髓鞘形成以及突觸形成和可塑性等。近年來， ErbB4作為精神分裂癥的重要易感因子，而備受關(guān)注。研究表明ErbB4 mRNA在兒茶酚胺(cat

2、echolamine，CA)能神經(jīng)元中有高表達(dá)，主要是腦橋藍(lán)斑核(locus coeruleus，LC)的去甲腎上腺素能(norepinephrine，NE)神經(jīng)元以及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)和黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta，SNC)的多巴胺能（dopamine，DA）神經(jīng)元。NE和DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的CA類神經(jīng)遞質(zhì)。CA在運(yùn)動(dòng)、焦慮、抑郁、動(dòng)

3、機(jī)以及獎(jiǎng)賞等方面有重要作用，并且與很多情緒性疾病密切相關(guān)，如:CA功能紊亂可以導(dǎo)致像躁狂癥、抑郁癥以及雙相障礙等疾病。然而ErbB4在CA能神經(jīng)元中的作用和機(jī)制并不清楚。
　　因此，我們利用分子遺傳學(xué)手段將ErbB4在CA神經(jīng)元中特異性的敲除（conditional ErbB4 knockout mice，cKO小鼠），并探討ErbB4在CA神經(jīng)元以及精神性疾病發(fā)病中的作用。研究發(fā)現(xiàn):1）CA神經(jīng)元，主要是NE神經(jīng)元中特異性敲除E

4、rbB4導(dǎo)致小鼠躁狂樣行為學(xué)表型，包括高活動(dòng)度、抗焦慮、抗抑郁以及增強(qiáng)的快樂驅(qū)動(dòng)行為;給予小鼠抗躁狂癥藥物鋰治療顯著性逆轉(zhuǎn)cKO小鼠躁狂樣行為。此外，cKO小鼠還表現(xiàn)出認(rèn)知功能受損。2）cKO小鼠腦脊液NE和多巴胺能（dopamine，DA）含量顯著性增高。對(duì)其機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，我們發(fā)現(xiàn)LC區(qū)域NE神經(jīng)元形態(tài)沒有顯著性改變，但NE神經(jīng)元自發(fā)電活動(dòng)和TH磷酸化水平顯著性增強(qiáng)。NE另一個(gè)合成酶多巴胺β羥化酶(dopamine beta h

5、ydroxylase，DBH)、NE分解酶兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)以及NE轉(zhuǎn)運(yùn)體(Norepinephrine transporter，NET)含量都沒有顯著性改變。3）由于cKO小鼠腦脊液中NE和DA均顯著性增多，為探討NE和DA在cKO小鼠躁狂樣行為中的作用，我們用NE的α1受體拮抗劑哌唑嗪和DA1型受體拮抗劑SCH23390阻斷NE和DA作用，結(jié)果表明NE和DA對(duì)小

6、鼠躁狂樣行為均有作用。4）長期鋰治療不僅能夠顯著性逆轉(zhuǎn)cKO小鼠的躁狂樣行為，還顯著性降低NE神經(jīng)元的自發(fā)電活動(dòng)和TH磷酸化水平。鋰對(duì)于NE合成酶DBH以及降解酶COMT等均沒有顯著性影響。
　　綜上所述，在CA神經(jīng)元中，主要是NE神經(jīng)元中特異性敲除ErbB4誘發(fā)小鼠躁狂樣行為學(xué)表型?？乖昕袼幬镤囷@著性逆轉(zhuǎn)小鼠的躁狂樣行為。此外，cKO小鼠還表現(xiàn)出認(rèn)知功能損傷。cKO小鼠腦脊液中NE和DA含量均顯著性增高，并且NE和DA對(duì)躁狂樣行