兒茶酚胺及其代謝

1、兒茶酚胺及其代謝物在臨床中的應(yīng)用,概 念,去甲腎上腺素 (NE),腎上腺素(Adr),多巴胺(DA),3,1,2,兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經(jīng)類(lèi)物質(zhì)，是腎上腺素能神經(jīng)元合成和分泌的激素。腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌腎上腺素和去甲腎上腺素，交感神經(jīng)末梢分泌去甲腎上腺素和多巴胺。通常，兒茶酚胺是指 ：,生物合成,神經(jīng)組織中兒茶酚胺的合成原料來(lái)自血液中的酪氨酸。 在上述過(guò)程中，第一步有酪氨酸羥化酶參加，它位于去甲

2、腎上腺素能神經(jīng)纖維的胞漿內(nèi)，含量少，活性低，成為NE生成的限速酶，四氫生物蝶呤是它的輔酶，O2和Fe++也是合成時(shí)必不可少的因素；第二步反應(yīng)是由胞漿中芳香族氨基酸脫羧酶所催化，該酶的特異性不高，和一般氨基酸脫羧酶一樣，要求磷酸吡哆醛作為輔酶；第三步是多巴胺羥化酶催化的氧化反應(yīng)，氧化發(fā)生在β碳原子上，此酶不存在于胞漿而是附于囊泡內(nèi)壁，屬于含Cu++的蛋白質(zhì)。 從以上各酶的亞細(xì)胞水平分布可,,圖1 兒茶酚胺的生物代合成

3、,生物合成,以了解，合成NE的最后一步只能在囊泡內(nèi)進(jìn)行， NE合成量不僅受酪氨酸羥化酶限速調(diào)節(jié)，而且當(dāng)神經(jīng)末梢胞漿中游離的NE濃度過(guò)高時(shí)，還可以因反饋性抑制酪氨酸羥化酶的作用而減少NE的合成。 苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶主要見(jiàn)于腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞，可使NE甲基化生成腎上腺素。此酶在腦內(nèi)雖有少量存在，但一般認(rèn)為正常時(shí)哺乳類(lèi)腦內(nèi)的腎上腺素含量極少。有人認(rèn)為，如果苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶活性過(guò)高，可以使多巴胺直接變成N-甲基多

4、巴胺等物，造成這些遞質(zhì)的代謝紊亂，這可能是精神分裂癥的原因之一。,,,兒茶酚胺,去甲腎上腺素,,去甲腎上腺素(NE) ，學(xué)名1-(3,4-二羥苯基)-2-氨基乙醇，是腎上腺素去掉 N-甲基后形成的物質(zhì)。它既是一,,種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌，是后者釋放的主要遞質(zhì)，也是一種激素，由腎上腺髓質(zhì)合成和分泌，但含量較少。循環(huán)血液中的去甲腎上腺素主要來(lái)自腎上腺髓質(zhì)。,,圖2 去甲腎上腺素結(jié)構(gòu)式,去甲腎上腺素

5、,,,,,去甲腎上腺素是強(qiáng)烈的α受體激動(dòng)藥，同時(shí)也激動(dòng)β受體。通過(guò)α受體的激動(dòng)，可引起血管極度收縮，使血壓升高，冠狀動(dòng)脈血流增加；通過(guò)β受體的激動(dòng)，使心肌收縮加強(qiáng)，心排出量增加。用量每分鐘按體重0.4μg/kg時(shí), β受體激動(dòng)為主； 用較大劑量時(shí)，以α受體激動(dòng)為主。α受體激動(dòng)所致的血管收縮的范圍很廣，以皮膚、沾膜血管、腎小球?yàn)樽蠲黠@，其次為腦、肝、腸系膜、骨骼肌等，繼心臟興奮后心肌代謝產(chǎn)物腺苷增多，腺苷能促使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。α受體激動(dòng)的心

6、臟方面表現(xiàn)主要是心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排血量增高；升壓過(guò)高可引起反射性心率減慢，同時(shí)外周總阻力增加，因而心排血量反可有所下降。逾量或持久使用，可使毛細(xì)血管收縮，體液外漏而致血溶量減少。,藥理機(jī)制,去甲腎上腺素,,,用于治療急性心肌梗塞、體外循環(huán)、嗜鉻細(xì)胞瘤切除等引起的低血壓；對(duì)血容量不足所致的休克或低血壓，本品作為急救時(shí)補(bǔ)充血溶量的輔助治療，以使血壓回升暫時(shí)維持腦與冠狀動(dòng)脈灌注；直到補(bǔ)足血溶量治療發(fā)揮作用；也可用于治療椎管內(nèi)阻滯時(shí)

7、的低血壓及心跳聚停復(fù)蘇后血壓維持。,圖3 去甲腎上腺素注射液,,,,床,應(yīng),臨,用,,NE的代謝,,圖4 去甲腎上腺素的分解代謝,,NE的代謝,,,NA的代謝過(guò)程,圖4所示，單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)是催化兒茶酚胺分解的兩種主要的酶，它們不僅存在于神經(jīng)組織內(nèi)，而且廣泛地分布于非神經(jīng)組織，神經(jīng)元的線粒體膜上也很多。NE受MAO作用，首先氧化脫氨基生成醛，后者再變成醇或酸。3-甲氧基-

8、4-羥基苯乙二醇(MHPG)是中樞內(nèi)NE的主要降解產(chǎn)物。在外周則以氧化成香草基扁桃酸(VMA)為主。血液循環(huán)中的NE(主要是激素)，則在肝、腎等組織經(jīng)COMT作用變成甲氧基代謝產(chǎn)物而排泄?，F(xiàn)在，臨床上常測(cè)定尿中VMA含量，作為了解交感神經(jīng)功能的指標(biāo)，患嗜鉻細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)，由于腫瘤組織也產(chǎn)生NE或Adr ，其代謝產(chǎn)物VMA相應(yīng)增多，故在診斷上頗有意義。,腎上腺素,,腎上腺素(Adr)，學(xué)名1-(3,4-二羥基苯基)-2-甲氨基乙醇

9、是腎上腺髓質(zhì)的主要激素，其生物合成主要是在,,髓質(zhì)鉻細(xì)胞中首先形成去甲腎上腺素，然后進(jìn)一步經(jīng)苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)的作用，使去甲腎上腺素甲基化形成腎上腺素。,,圖5 腎上腺素結(jié)構(gòu)式,腎上腺素,,,,,激動(dòng)心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)和竇房結(jié)的β受體，使心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，傳導(dǎo)加速和率增快。激活皮膚粘膜和內(nèi)臟血管的β2受體，尤其是腎動(dòng)脈明顯收縮，骨骼肌和冠狀動(dòng)脈則擴(kuò)張。激動(dòng)支氣管β2受體，使支氣管擴(kuò)張。作用于肝和脂肪β2受體，促進(jìn)

10、肝糖原和脂肪分解，升高血糖。 腎上腺素的一般做用使心臟收縮力上升；心臟、肝、和筋骨的血管擴(kuò)張和皮膚、粘膜的血管縮小。在藥物上，腎上腺素在心臟停止時(shí)用來(lái)刺激心臟，或是哮喘時(shí)擴(kuò)張氣管。 腎上腺素能使心肌收縮力加強(qiáng)、興奮性增高，傳導(dǎo)加速，心輸出量增多。對(duì)全身各部分血管的作用，不僅有作用強(qiáng)弱的不同，而且還有收縮或舒張的不同。對(duì)皮膚、粘膜和內(nèi)臟（如腎臟）,藥理機(jī)制,腎上腺素,,,,,的血管呈現(xiàn)收縮作用；對(duì)冠狀動(dòng)脈和骨骼肌血管呈現(xiàn)擴(kuò)

11、張作用等。由于它能直接作用于冠狀血管引起血管擴(kuò)張，改善心臟供血，因此是一種作用快而強(qiáng)的強(qiáng)心藥。腎上腺素還可松弛支氣管平滑肌及解除支氣管平滑肌痙攣。利用其興奮心臟收縮血管及松弛支氣管平滑肌等作用，可以緩解心跳微弱、血壓下降、呼吸困難等癥狀。,藥理機(jī)制,腎上腺素,,,直接作用于腎上腺素能α、β受體，產(chǎn)生強(qiáng)烈快速而短暫的興奮α和β型效應(yīng)，對(duì)心臟β1-受體的興奮，可使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心肌耗氧量增加。同時(shí)作用于骨骼肌β2-受體，使血管擴(kuò)

12、張，降低周?chē)茏枇Χ鴾p低舒張壓。興奮β2-受體可松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，解除支氣管痙攣；對(duì)α-受體興奮，可使皮膚、粘膜血管及內(nèi)臟小血管收縮。臨床主要用于心臟驟停、支氣管哮喘、過(guò)敏性休克，也可治療蕁麻疹、枯草熱及鼻粘膜或齒齦出血。與局麻藥合用有利局部止血和延長(zhǎng)藥效。,圖6 腎上腺素注射液,,,,床,應(yīng),臨,用,,多巴胺,,多巴胺 (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由腦內(nèi)分泌，可影響一個(gè)人的情緒。它正式的化學(xué)名稱(chēng)為4-(

13、2-乙胺,,基)苯-1,2-二醇，簡(jiǎn)稱(chēng)(DA)。多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，用來(lái)幫助細(xì)胞傳送脈沖的化學(xué)物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌主要負(fù)責(zé)大腦的情欲，感覺(jué)，將興奮及開(kāi)心的信息傳遞，也與上癮有關(guān)。,,圖7 多巴胺結(jié)構(gòu)式,多巴胺,,,,,能激動(dòng)交感神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素受體和位于腎、腸系膜、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈的多巴胺受體其效應(yīng)為劑量依賴(lài)性。⑴小劑量時(shí)（每分鐘按體重0.5-2ug/kg）主要作用于多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴(kuò)張，腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加，尿量

14、及鈉排泄量增加；⑵小到中等劑量（每分鐘按體重2-10ug/kg），能直接激動(dòng)β1受體及間接促使去甲腎上腺素自?xún)?chǔ)藏部位釋放，對(duì)心肌產(chǎn)生正性應(yīng)力作用，使心肌收縮力及心搏量增加，最終使心排血量增加、收縮壓升高、脈壓可能增大，舒張壓無(wú)變化或有輕度升高，外周總阻力常無(wú)改變，冠脈血流及耗氧改善；⑶大劑量時(shí)（每分鐘按體重大于10ug/kg），激動(dòng)α受體，導(dǎo)致周?chē)茏枇υ黾樱I血管收縮，腎血流量及尿量反而減少。由于心排血量,藥理機(jī)制,多巴胺,,,,,

15、及周?chē)茏枇υ黾樱率故湛s壓及舒張壓均增高。①對(duì)心臟β1受體激動(dòng)，增加心肌收縮力作用強(qiáng)的多；②由于增加腎和腸系膜的血流量，可防止由這些器官缺血所致的休克惡性發(fā)展。在相同的增加心肌收縮力情況下，致心律失常和增加心肌耗氧的作用較弱?？傊?，多巴胺對(duì)于伴有心肌收縮力減弱、尿量減少而血容量已為補(bǔ)足的休克患者尤為適用。,藥理機(jī)制,多巴胺,,,能增強(qiáng)心肌收縮力，增加排血量，加快心率作用較輕微；對(duì)周?chē)苡休p度收縮作用，升高動(dòng)脈壓，對(duì)內(nèi)臟血管則使之?dāng)U

16、張，增加血流量；使腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率均增加，從而促使尿量及鈉排泄量增多。適用于心肌梗死、創(chuàng)傷、內(nèi)毒素?cái)⊙Y、心臟手術(shù)、腎功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克綜合征；補(bǔ)充血容量后休克仍不能糾正者，尤其有少尿及周?chē)茏枇φ；蜉^低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黃和利尿劑無(wú)效的心功能不全。,圖8 多巴胺注射液,,,,床,應(yīng),臨,用,,,DA的代謝,,,DA的代謝過(guò)程, 多巴胺能神經(jīng)末梢中的囊泡是貯存DA的場(chǎng)所。這種

17、囊泡不同于NE囊泡，前者不含多巴胺β-羥化酶，所以不致將DA羥化成NE。此外，在去甲腎上腺素能纖維中，NE囊泡對(duì)貯存物的要求是β位置上有羥基，而DA結(jié)構(gòu)上沒(méi)有β-羥基。DA的貯存、釋放和酶促降解都和NE十分相似，而更新速度則較NE快。多巴胺可經(jīng)單腦化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用進(jìn)行降解代謝，其最終產(chǎn)物為3-甲氧基-4-羥基苯乙酸(HVA，又名高香草酸）隨尿液排出。,圖9 高草香酸結(jié)構(gòu)式,嗜鉻細(xì)胞瘤是發(fā)生在腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)和體內(nèi)

18、其他部位嗜鉻組織的腫瘤。 80％～90％發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)，絕大部分為單側(cè)單發(fā)性，偶爾見(jiàn)于雙側(cè)，90％為良性。腫瘤細(xì)胞可分泌去甲腎上腺素和腎上腺素，以去甲腎上腺素為主，偶爾也分泌多巴胺及其他激素，故臨床主要有兒茶酚胺過(guò)高的癥狀。本病發(fā)生于任何年齡，以20-50歲多見(jiàn)。男性發(fā)病略高于女性，有的有家族史。高血壓為本癥最重要的臨床癥狀，多呈間歇性發(fā)作，并伴有頭痛、發(fā) 汗、末梢血管收縮、脈搏加快、血糖增高、

19、 基礎(chǔ)代謝上升等癥狀。肉眼觀，大 小不一，平均100g左右，甚 至可達(dá)2000g，有包膜，切

20、 面灰紅色、灰褐色，常見(jiàn)出 血、囊性變及壞死灶。,嗜鉻細(xì)胞瘤,相 關(guān) 疾 病 介 紹,,VAM簡(jiǎn)介,,VAM,,正常值：24.98~70.2μmol／24h 為使結(jié)果準(zhǔn)確，應(yīng)在留尿前三天限制飲食，應(yīng)排除水果、茶、咖啡、可可等含色素或具有香草氣味的水果。此外，已知影響兒茶酚胺代謝的藥物有：水楊酸鹽、

21、嗎啡、戊硫代巴比妥、利血平等，并在72小時(shí)之前避免攝取這些藥物。,,,主要代謝產(chǎn)物,尿香草基杏仁酸（3-甲氧基-4-羥基苦杏仁酸, VAM）經(jīng)代謝由尿排出，是腎上腺素與去甲腎上腺素的最終代謝產(chǎn)物。,,,測(cè)定原理,先將尿液樣本酸化，用醋酸乙脂抽提VMA，然后再抽回到碳酸鉀中，用重氮化對(duì)硝基苯胺同VMA偶聯(lián)，再將此復(fù)合物抽提到氯仿中以純化，最后用氫氧化鈉溶液抽提，顯櫻桃紅色。,,,臨床意義,VAM增高見(jiàn)于嗜鉻細(xì)胞瘤、交感神經(jīng)母細(xì)胞瘤、原發(fā)

22、性高血壓和甲狀腺功能減退;減低見(jiàn)于甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退等。,正常值及注意事項(xiàng),【概述】 兒茶酚胺都是由酪氨酸衍生出來(lái)的神經(jīng)激素。腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞外液中的酪氨酸合成腎上腺素和去甲腎上腺素，以腎上腺素為主。腎上腺能神經(jīng)末梢只釋放去甲腎上腺素。中樞神經(jīng)的一些神經(jīng)原能產(chǎn)生去甲腎上腺素或多巴胺，起神經(jīng)遞質(zhì)作用。腎上腺髓質(zhì)的分泌活動(dòng)受神經(jīng)系統(tǒng)的控制，其中以延髓的調(diào)節(jié)中樞最為重要。創(chuàng)傷、疼痛、寒

23、冷、缺氧、低血糖和肌肉活動(dòng)等因素可興奮植物神經(jīng)，使腎上腺髓質(zhì)分泌增多。通常將血、尿兒茶酚胺及代 謝產(chǎn)物的測(cè)定作為特異性檢查。 VMA的測(cè)定可用于觀察腎上腺 髓質(zhì)交感神經(jīng)的機(jī)能。定量意義上VMA是 兒茶酚胺代謝產(chǎn)

24、物中最重要的化合物，可用 來(lái)估計(jì)內(nèi)源形成的兒茶酚胺，其升高見(jiàn) 于嗜鉻細(xì)胞瘤及腎上腺髓質(zhì)增生。,兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物的測(cè)定,,測(cè) 定 方 法,【臨床意義】 增高：嗜鉻細(xì)胞瘤患者尿中兒茶酚胺排出量明顯增高，達(dá)正常人的10～100倍。在整個(gè)

25、高血壓病人中，嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率為0.3～0.5%.原發(fā)性高血壓患者，去甲腎上腺素有84%.在正常范圍，而嗜鉻細(xì)胞瘤的高血壓患者 在發(fā)作期間，尿中兒茶酚胺97%高于正常。 80%以上比正常者高5倍以上。另外 還見(jiàn)于心肌梗死、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不