衰老基因和癌基因的特征分析與預(yù)測(cè).pdf

1、衰老和癌是密切相關(guān)的生命現(xiàn)象：癌的發(fā)生率隨衰老而上升。尋找衰老基因和癌基因是闡述兩者關(guān)系的基礎(chǔ)，也是當(dāng)前該領(lǐng)域的重要工作。因?yàn)闈駥?shí)驗(yàn)篩選衰老基因和癌基因非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力，如何分析高通量生物技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)并發(fā)展算法來(lái)幫助生物學(xué)家減少實(shí)驗(yàn)工作量就顯得十分重要。在本工作中，我們首次系統(tǒng)地分析了衰老基因的特征，在此基礎(chǔ)上，提出了一個(gè)預(yù)測(cè)衰老基因的算法；進(jìn)一步，我們通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了一些預(yù)測(cè)的結(jié)果；針對(duì)最新的癌樣本突變組數(shù)據(jù)，我們發(fā)展了一個(gè)簡(jiǎn)單高效的

2、癌基因預(yù)測(cè)算法；對(duì)于當(dāng)前很多癌基因功能注釋比較粗糙的問(wèn)題，我們發(fā)展了一個(gè)預(yù)測(cè)癌基因精細(xì)功能的算法。最后，基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，我們分析并發(fā)現(xiàn)了衰老基因和癌基因的一些共同特征，這些特征較好地解釋了衰老和癌的密切關(guān)系。
　　詳細(xì)地，本文主要包括以下五部分內(nèi)容：
　　1.衰老基因特征分析與預(yù)測(cè)。與非衰老基因相比較，我們系統(tǒng)地分析了衰老基因的特征。發(fā)現(xiàn)衰老基因傾向于（1）有更長(zhǎng)的基因和蛋白序列，（2）和其它基因有更高的表達(dá)相關(guān)性，

3、（3）在某些功能和表形上明顯地聚集，（4）更高的序列保守性，（5）位于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的中心等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣??；谶@些特征，我們發(fā)展了一個(gè)基于支持向量機(jī)的衰老基因預(yù)測(cè)算法。利用該算法，以高于0.85的精確率預(yù)測(cè)了243個(gè)新的衰老基因。進(jìn)一步，我們?cè)u(píng)估了各個(gè)特征對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的貢獻(xiàn)，衰老基因所富集的功能貢獻(xiàn)最大而其所富集的表型次之。
　　2.實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證預(yù)測(cè)的衰老基因。對(duì)于預(yù)測(cè)的衰老基因，從文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)兩個(gè)角度進(jìn)行了證實(shí)。文獻(xiàn)角度，一些預(yù)測(cè)的

4、基因已被其它實(shí)驗(yàn)室證明參與壽命調(diào)節(jié)，例如，vps-34被算法預(yù)測(cè)為衰老基因，有研究組報(bào)道 vps-34對(duì)于飲食限制引起的壽命延長(zhǎng)是必須的。實(shí)驗(yàn)角度，從預(yù)測(cè)的衰老基因列表中，我們選擇并沉默了7個(gè)基因觀察其對(duì)壽命的影響，發(fā)現(xiàn)沉默基因B0025.1或者F58F12.1的表達(dá)可以延長(zhǎng)daf-2突變體的壽命而沉默F(xiàn)54C9.1則縮短了daf-2突變體的壽命。
　　3.癌基因的特征分析與預(yù)測(cè)。針對(duì)高通量的癌基因組突變譜數(shù)據(jù)，我們提出了一個(gè)基于

5、癌功能類預(yù)測(cè)癌基因的算法。結(jié)合癌功能類與基因的非同義突變個(gè)數(shù)，我們的算法在預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性上要明顯優(yōu)于前人基于選擇壓力和非同義突變個(gè)數(shù)的算法。最后，應(yīng)用算法，我們將46個(gè)注釋到癌功能類并且非同義突變個(gè)數(shù)至少為3的激酶基因預(yù)測(cè)為癌基因，這對(duì)進(jìn)一步的生物實(shí)驗(yàn)可能有幫助。
　　4.癌基因精細(xì)功能預(yù)測(cè)。目前，癌基因功能和癌信號(hào)通路知識(shí)是有限的且粗糙的，成為癌機(jī)制研究的一個(gè)瓶頸。具體地，很多癌基因只是注釋到 GO數(shù)據(jù)庫(kù)的高層功能類。在這里，我們

6、開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于功能特異的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的高效算法來(lái)尋找癌基因的細(xì)致功能。通過(guò)利用蛋白質(zhì)已知的功能知識(shí)，193個(gè)癌基因被預(yù)測(cè)到了更細(xì)致的功能類。進(jìn)一步，我們選擇并定義了一組癌功能類，應(yīng)用算法，221個(gè)基因被預(yù)測(cè)到了這組功能類，提高了功能特異的相互作用子網(wǎng)的連通性，使得對(duì)癌功能類的認(rèn)識(shí)更為清晰和完整。
　　5.衰老基因和癌基因的關(guān)系。針對(duì)衰老和癌表型上的密切關(guān)系，利用已有的衰老基因、癌基因和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，從三方面進(jìn)行了分析，

7、我們發(fā)現(xiàn)（1）衰老基因和癌基因集合高度重合，很多衰老基因本身就是癌基因；（2）在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)上，衰老基因和癌基因有著相似的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鳎純A向位于網(wǎng)絡(luò)的中心，對(duì)網(wǎng)絡(luò)全局起著調(diào)控作用。（3）衰老基因和癌基因它們自己以及之間傾向直接的相互作用。這些結(jié)果都較好的解釋了衰老和癌的密切關(guān)系。
　　綜上，在分析總結(jié)衰老基因和癌基因特征的基礎(chǔ)上，我們分別提出了預(yù)測(cè)衰老基因、癌基因和癌基因精細(xì)功能的算法，并對(duì)衰老基因和癌基因的共同特征進(jìn)行了