上皮組織形態(tài)變化建模及其在組織生長和腫瘤侵潤中的應(yīng)用.pdf

1、上皮組織是由緊密粘連的上皮細(xì)胞和極少量細(xì)胞間質(zhì)構(gòu)成的基本組織。它可以防止生物體受到外界環(huán)境中物理化學(xué)作用的侵害。上皮組織形態(tài)變化在胚胎形成、組織發(fā)育、疾病發(fā)生，尤其是癌癥的侵潤轉(zhuǎn)移中起重要作用。人類癌癥約有90％始于上皮組織的細(xì)胞變異。因此，對上皮組織的研究有利于幫助我們更加深入理解器官發(fā)育和腫瘤侵潤等重要生物學(xué)過程。本論文應(yīng)用梁杰教授實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的動態(tài)二維細(xì)胞模型，研究了不同系統(tǒng)中上皮組織形態(tài)發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)機(jī)制。其中包括增殖上皮組織的細(xì)

2、胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制，果蠅翅膀的形態(tài)延展機(jī)制，以及腫瘤侵潤的力學(xué)調(diào)控機(jī)制。
　　研究上皮組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)發(fā)生的二維細(xì)胞模型包含細(xì)胞的幾何特性和力學(xué)特性。此外，模型引入了單個(gè)細(xì)胞個(gè)體的性質(zhì)（如生長率、死亡率、分裂面、胞內(nèi)蛋白濃度等）以及多個(gè)細(xì)胞間的性質(zhì)（如細(xì)胞間力學(xué)作用，拓?fù)浞答佔(zhàn)饔玫龋?。此外，模型包含了組織動態(tài)生長過程中可能發(fā)生的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化。應(yīng)用細(xì)胞模型模擬增殖上皮組織生長分裂的結(jié)果顯示，細(xì)胞形態(tài)與實(shí)驗(yàn)觀測吻合。細(xì)胞模型的建立為我們

3、有效研究上皮組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)的發(fā)生發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
　　首先，本論文研究了增殖上皮組織細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)機(jī)制。在正常增殖上皮組織中，細(xì)胞分裂和細(xì)胞重組可以調(diào)節(jié)生成自然界觀測到的具有一致守恒的細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分布。選取不同的細(xì)胞分裂面（最大邊分裂和正交分裂），可以形成自然界觀測到的不同物種間細(xì)胞多邊形比率不同的特點(diǎn)。其中，最大邊分裂具有隨機(jī)性，正交分裂具有確定性。只有當(dāng)細(xì)胞具有“記憶”并持續(xù)進(jìn)行正交分裂時(shí)，正交分裂才可以顯著影響最終的細(xì)胞

4、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分布。在突變上皮組織中，研究結(jié)果表明，只有當(dāng)邊界細(xì)胞張力增大并結(jié)合不同的細(xì)胞增值速率時(shí)才可以重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)觀測的細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分布偏移。
　　其次，本論文研究了果蠅翅膀在發(fā)育過程中組織延展的調(diào)節(jié)機(jī)制。研究結(jié)果顯示，在果蠅發(fā)育至成蟲15-24小時(shí)期間，有向分裂、有向受力、和細(xì)胞體積減小共同調(diào)節(jié)組織延展，但它們作用不同。有向分裂和有向受力在組織延展過程中充當(dāng)有向信號，引導(dǎo)組織沿PD軸延展。此外，本研究首次發(fā)現(xiàn)增殖過程中細(xì)胞體積減小對組

5、織延展的全新調(diào)控機(jī)制。細(xì)胞體積減小本身不能引導(dǎo)組織延展，因?yàn)樗痪哂腥魏畏较蛐畔ⅰＨ欢?dāng)與有向信號相結(jié)合（如細(xì)胞有向分裂和有向受力等），細(xì)胞體積減小可以顯著促進(jìn)組織延展的程度。
　　最后，本論文研究了腫瘤侵潤的力學(xué)作用機(jī)制。研究結(jié)果顯示，當(dāng)癌細(xì)胞與胞外基質(zhì)的粘連力增強(qiáng)，并且與腫瘤細(xì)胞的粘連力降低時(shí)，腫瘤發(fā)生明顯的侵潤性行為。胞外基質(zhì)細(xì)胞剛度增加時(shí)，會促進(jìn)已發(fā)生侵潤的腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步移動擴(kuò)散。當(dāng)然，胞外基質(zhì)力學(xué)特性影響腫瘤侵潤組織形

6、態(tài)的前提是腫瘤組織本身已具有侵潤能力。此外，胞外基質(zhì)細(xì)胞剛度的增加還可以影響侵潤性腫瘤細(xì)胞形狀，使得癌細(xì)胞伸長，具有更高的靈活性和遷移能力。
　　綜上所述，本論文應(yīng)用二維細(xì)胞模型，研究了不同上皮系統(tǒng)中細(xì)胞和組織形態(tài)發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)機(jī)制。首先，在增殖上皮組織的細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)機(jī)制研究中，本論文首次提出了細(xì)胞分裂面在形成正常增殖上皮組織中不同物種間細(xì)胞多邊形比率差異性的調(diào)控作用，首次提出并模擬驗(yàn)證了邊界力學(xué)變化引起突變上皮組織中邊界增