乳腺癌患者手術(shù)前后凝血變化的臨床研究.pdf

1、背景:
　　通過(guò)不斷的研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤和凝血系統(tǒng)之間的相互關(guān)系在乳腺癌進(jìn)展的過(guò)程中的作用。事實(shí)上，凝血系統(tǒng)的各個(gè)部分，包括血小板、凝血酶原系統(tǒng)、和纖溶系統(tǒng)，均影響了許多已知的乳腺癌進(jìn)展過(guò)程。術(shù)前，乳腺癌患者的凝血系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生了變化。在患者中，原癌基因的激活和局部微環(huán)境的缺氧能促進(jìn)組織因子的過(guò)度表達(dá)，激活凝血系統(tǒng)，引發(fā)體內(nèi)凝血因子改變，導(dǎo)致血栓。因此，較良性患者，乳腺癌患者術(shù)前有可能出現(xiàn)凝血方面的改變，同時(shí)手術(shù)創(chuàng)傷也可以造成

2、人體凝血系統(tǒng)發(fā)生改變，引發(fā)血栓的形成。乳腺癌患者術(shù)后引起凝血系統(tǒng)如何改變，目前尚不明確。乳腺癌患者術(shù)后可出現(xiàn)下肢靜脈栓塞、肺栓塞等并發(fā)癥。一旦這些并發(fā)癥發(fā)生，都會(huì)對(duì)患者的身心和經(jīng)濟(jì)造成一定的壓力，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，造成不必要的經(jīng)濟(jì)花銷(xiāo)，嚴(yán)重者甚至威脅到患者的生命。本文旨在探索乳腺癌患者術(shù)后凝血系統(tǒng)的改變。
　　目的:
　　1.探索乳腺癌患者手術(shù)前后凝血變化。
　　2.乳腺癌患者手術(shù)前后凝血改變與臨床病理學(xué)之間的關(guān)系。<

3、br>　　材料與方法
　　病人數(shù)據(jù):在2014.6.1-2014.12.31于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院乳腺外科住院就診的108名乳腺癌患者及20名良性乳腺腫瘤患者參與了研究。所有參與者均單純行手術(shù)治療，其中乳腺癌患者中，93名患者行單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，11名患者行單側(cè)乳腺癌根治術(shù)，3名患者行雙側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。1例因病理類(lèi)型較好，行單側(cè)乳房皮下腺體切除術(shù)。病人的臨床及病理特征見(jiàn)表1。
　　方法:所有參與研究的患者均無(wú)肝腎疾病、血

4、液病史，近2周內(nèi)無(wú)血栓及感染性疾病史。所有患者均無(wú)使用阿司匹林、華法林等影響凝血或止血藥物。所有患者在術(shù)前及術(shù)后第2天空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血。血液分析使用血細(xì)胞分析儀，所用試劑、質(zhì)控物等均為原裝配套試劑。采血使用的試管為EDTA抗凝管(采血量為5ml，內(nèi)含3.6 mg EDTA——K2)。試劑為原裝配套試劑。PT、APTT使用凝同法測(cè)定。我們對(duì)患者的血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PTA)、凝血酶

5、原時(shí)問(wèn)比率(PTR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)纖維蛋白原(Fib)、凝血酶時(shí)間(TT)、D-二聚體(D-dimer)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。
　　所有乳腺癌患者均有病理學(xué)診斷。病理切片為石蠟切片，并經(jīng)過(guò)HE染色。腫瘤分級(jí)是根據(jù)修改后的布魯姆理查森評(píng)分系統(tǒng)。雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)，和her-2狀態(tài)評(píng)估的是通過(guò)使用適當(dāng)?shù)目贵w進(jìn)行檢測(cè)。
　　結(jié)果:
　　1.從2014.6-2014.12，一共有108名患者參

6、與了研究，平均年齡是50歲（年齡在27-76之間）（圖1），在這108名患者中，均單純經(jīng)過(guò)手術(shù)治療，手術(shù)方式包括單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)（93例）、單側(cè)乳腺癌根治術(shù)（11例）、雙側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)（3例）、單純?nèi)橄偾谐g(shù)（1例）、三種。
　　2.乳腺癌患者與良性乳腺腫瘤患者術(shù)前凝血的比較
　　所有的良性乳腺腫瘤患者均無(wú)惡性腫瘤病史，通過(guò)比較兩者術(shù)前的凝血系列指標(biāo)，我們發(fā)現(xiàn)兩者在APTT(P＜0.04)存在明顯差異，而其他指標(biāo)沒(méi)有

7、明顯差異。
　　3.乳腺癌患者與良性乳腺腫瘤患者術(shù)后凝血的比較
　　我們可以看出FIB(P＜0.001)、APTT(P＜0.001)、TT(P＜0.003)、PTA(P＜0.05)存在明顯差異，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)有些趨勢(shì)，乳腺癌患者術(shù)后PT(P=0.09)、INR(P=0.06)、PTR(P=0.07)增高，但是都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.乳腺癌患者、良性乳腺腫瘤患者術(shù)前術(shù)后凝血變化的比較
　　在乳腺癌患者中，術(shù)前術(shù)后

8、所有的凝血系列指標(biāo)的變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在對(duì)照組中，只有APTT(P=0.003)、FIB(P＜0.001)、TT(P=0.023)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.
　　5.年齡(≥50)，其術(shù)后凝血酶原活動(dòng)度下降更明顯(-11.5 vs-5.7，P=0.01)，而且術(shù)后D-二聚體升高更明顯(0.35 vs0.14)。同時(shí)，年齡也影響了INR，年齡（≥50歲）的患者，其INR升高更明顯(0.06 vs0.04，P=0.04)。絕經(jīng)期在一定程度上

9、與年齡相關(guān)，兩者存在共同點(diǎn)，都能使PTA下降（-11.7 vs-5.5，P=0.01）、INR升高(0.07 vs0.03，P=0.01)更明顯。兩者也在一些項(xiàng)目上存在差異。絕經(jīng)能使PT延長(zhǎng)更明顯(0.76 vs0.36，P=0.01)、APTT下降不明顯（-1.5 vs-2.6，P=0.01）同時(shí)絕經(jīng)表現(xiàn)出一種趨勢(shì)，術(shù)后D-二聚體升高更明顯，但是P值大于0.05，因而也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第一胎生育年齡（≥25歲）與第一胎生育年齡（＜25

10、歲），兩組在術(shù)后D-二聚體上存在差異。第一胎生育年齡（＜25歲）的患者其術(shù)后D-二聚體的水平升高(0.36 vs0.15，P=0.05)更明顯。而初潮年齡、家族惡性腫瘤病史、超重對(duì)乳腺癌患者術(shù)前術(shù)后凝血變化無(wú)影響。腫瘤的大小對(duì)手術(shù)前后凝血指標(biāo)的變化沒(méi)有影響，而淋巴結(jié)的狀態(tài)，與一些指標(biāo)相關(guān)。如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其手術(shù)前后PTA下降(-10.9 vs-5.8，P=0.02)、TT下降(-1.8 vs-1.3，P=0.04)的更明顯。組織學(xué)越

11、高，其術(shù)后PTA下降（-14.9 vs-7.5，P=0.02）的越明顯，D-二聚體升高(0.52 vs0.2)的越明顯。雌激素受體的狀態(tài)對(duì)乳腺癌患者手術(shù)前后凝血指標(biāo)的變化沒(méi)有影響，而孕激素受體陰性患者其術(shù)后纖維蛋白原升高(1.48vs1.15，P=0.02)更明顯。P53基因和Her-2基因?qū)θ橄侔┗颊呤中g(shù)前后凝血指標(biāo)改變沒(méi)有影響。而Ki67(≥20％)的患者其術(shù)后纖維蛋白原升高(1.06 vs1.46，P=0.04)更明顯
　　

12、結(jié)論:
　　像腫瘤的微環(huán)境和免疫反應(yīng)一樣，凝血系統(tǒng)被認(rèn)為是一種影響腫瘤發(fā)展的的重要因素.相對(duì)于正常人或者良性腫瘤患者，乳腺癌患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)已經(jīng)出現(xiàn)改變或者處于一種脆弱狀態(tài).通過(guò)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，我們看到APTT確實(shí)存在差異，而APTT是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較敏感和最為常用的篩選試驗(yàn).
　　乳腺癌患者與良性乳腺腫瘤患者手術(shù)前后凝血指標(biāo)均發(fā)生了不同程度的改變，并且乳腺癌患者術(shù)后凝血指標(biāo)與良性乳腺腫瘤患者之間存在差異。這說(shuō)明乳腺癌患者

13、術(shù)后其凝血系統(tǒng)改變更多、更大。相比于良性乳腺腫瘤患者，乳腺癌患者術(shù)后可能存在更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)。
　　此外年齡（≥50歲）、絕經(jīng)、第一胎生育年齡（＜25歲）與乳腺癌患者手術(shù)前后凝血指標(biāo)變化相關(guān)，而初潮年齡（＜15歲）、超重、家族惡性腫瘤病史對(duì)乳腺癌患者手術(shù)前后凝血改變無(wú)關(guān)。在病理特征上，腫瘤的大小對(duì)手術(shù)前后凝血指標(biāo)的變化沒(méi)有影響，而淋巴結(jié)的陽(yáng)性則顯示了一些陽(yáng)性結(jié)果。組織學(xué)分級(jí)越高，其術(shù)后凝血指標(biāo)改變?cè)酱?，特別是引起D-二聚體水平升高的

14、更明顯，這說(shuō)明高組織學(xué)分級(jí)的患者，其術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)增高。
　　在免疫組化方面，雌激素與乳腺癌患者手術(shù)前后凝血指標(biāo)變化無(wú)影響。而孕激素受體陰性的患者其纖維蛋白原水平升高，可能孕激素受體陽(yáng)性是術(shù)后血栓的保護(hù)因素。P53基因和Her-2基因?qū)θ橄侔┗颊呤中g(shù)前后凝血指標(biāo)的變化沒(méi)有影響，而Ki67≥20％的患者其術(shù)后纖維蛋白原水平升高的更明顯，說(shuō)明Ki67≥20％的乳腺癌患者其術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。
　　總之，乳腺癌患者手術(shù)前后，所有的凝血