右美托咪定在神經(jīng)外科手術(shù)中的腦保護(hù)作用及其機(jī)制.pdf

1、原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(Idiopathic Trigeminal Neuralgia，ITN)是最常見的腦神經(jīng)疾病，指在三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)作性劇痛為主要表現(xiàn)，又稱痛性抽搐，其本質(zhì)為三叉神經(jīng)功能性病變引起其分布區(qū)域內(nèi)的疼痛。目前三叉神經(jīng)痛的治療主要包括藥物治療和手術(shù)治療兩方面。其中微血管減壓術(shù)(microvascular decompression，MVD)對于三叉神經(jīng)痛是安全有效的治療方法，可長期、有效的緩解三叉神經(jīng)痛，提高患者生活

2、質(zhì)量，患者依從性較好，在臨床工作中廣泛應(yīng)用。然而，MVD手術(shù)屬于后顱凹開顱手術(shù)，手術(shù)操作區(qū)域是橋腦小腦三角附近，毗鄰腦干，且有較多血管及神經(jīng)通過，操作空間狹小，容易引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此術(shù)中如何保護(hù)腦組織功能，盡量避免或減輕腦組織的損害，已成為在神經(jīng)外科圍術(shù)期的重要任務(wù)之一。在手術(shù)期間，麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引發(fā)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，引起多種炎癥指標(biāo)的表達(dá)上調(diào)，產(chǎn)生大量的炎性因子，可直接或間接破壞微循環(huán)，經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，引起腦組織炎性改變，

3、使細(xì)胞膜通透性增加，不斷損傷神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致腦水腫。很多研究顯示線粒體 ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial KATP channel，mitoKATP)在肺、心及腦等重要器官缺血再灌注損傷過程具有重要作用。臨床研究表明，圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定后，能夠減弱氣管插管及拔管期對氣道的刺激，保持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，同時(shí)可減少相關(guān)麻醉藥物的用量。目前右美托咪定在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中應(yīng)用的合適劑量，能否保持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，對炎性介質(zhì)的

4、影響，有無腦保護(hù)的作用，尚無定論。本研究以乙狀竇后微血管減壓術(shù)的患者為研究對象，觀察麻醉誘導(dǎo)前不同劑量右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術(shù)患者圍術(shù)期血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定及腦損傷標(biāo)志物的影響，評價(jià)其腦保護(hù)作用；觀察右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者 POCD的影響，并通過檢測皮質(zhì)醇、TNF-α和白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平，探討右美托咪定的腦保護(hù)作用與POCD的關(guān)系；采用血管內(nèi)線栓阻斷法建立大鼠大腦中動(dòng)脈的腦缺血

5、再灌注損傷模型，給予特異性mitoKATP通道阻斷劑5-HD后，評價(jià)右美托咪定對大鼠的神經(jīng)功能缺陷評分、腦梗死體積、病理學(xué)改變、腦損傷標(biāo)志物、SOD、MDA、MPO、炎癥介質(zhì)、線粒體 ATP酶(ATPase)活性和線粒體通透性轉(zhuǎn)換的影響，探討其可能的腦保護(hù)作用機(jī)制。本研究分為三個(gè)部分：
　　第一部分：右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)損傷的影響。
　　目的：探討右美托咪定在乙狀竇后微血管減壓術(shù)應(yīng)用的合適劑量

6、，評價(jià)其對患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定和腦損傷標(biāo)志物的影響。
　　方法：擇期全麻下行乙狀竇后微血管減壓術(shù)患者90例，性別不限，年齡18～65歲，體重45～75 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)。隨機(jī)將其分為3組(n=30)：生理鹽水組(C組)，低劑量右美托咪定組(D1組)和高劑量右美托咪定組(D2組)。麻醉誘導(dǎo)前D1組靜脈輸注負(fù)荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定，注入時(shí)間10min，隨后持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.3μg/kg/h，直至

7、術(shù)畢前30min停止。D2組靜脈輸注負(fù)荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定，注入時(shí)間10min，隨后持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h，直至術(shù)畢前30min停止。C組以相同速率輸注等容量的生理鹽水。3組麻醉誘導(dǎo)均靜脈給予咪唑安定0.05 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg，5min后行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，并監(jiān)測中心靜脈壓。術(shù)中麻醉維持以持續(xù)泵注丙泊酚3

8、～8mg/kg/h，瑞芬太尼0.15~0.3μg/kg/min，間斷給予順苯磺酸阿曲庫銨維持肌松。分別記錄3組靜脈輸注試驗(yàn)用藥前(T0)、麻醉誘導(dǎo)前(T1)、誘導(dǎo)后(T2)、氣管插管后即刻(T3)、分離動(dòng)脈前(T4)、放置墊片結(jié)束后(T5)及手術(shù)結(jié)束即刻(T6)時(shí)的心率(HR)，收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)的數(shù)值。記錄試驗(yàn)用藥負(fù)荷量注射完畢后出現(xiàn)高血壓(SBP>140mmHg)、低血壓(SBP<90mmHg)及心動(dòng)過緩(HR<50

9、次/min)的情況。3組分別于T1、T5、T6、手術(shù)后6小時(shí)(T7)及手術(shù)后24小時(shí)(T8)的時(shí)間點(diǎn)采集右頸內(nèi)靜脈血4ml，離心后取上層清液置于-80℃冰箱保存，標(biāo)本收集齊后,采用ELISA法檢測S100β及NSE的濃度。
　　結(jié)果：⑴三組患者在手術(shù)時(shí)間及蘇醒時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。D1組和D2組的丙泊酚及瑞芬太尼用量均低于C組(P﹤0.05)。D2組的丙泊酚及瑞芬太尼用量均低于D1組。⑵三組患者在T0及T1時(shí)

10、HR、SBP和DBP的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。三組在T2時(shí)的HR均低于T1時(shí)HR、SBP和DBP(P﹤0.05)。三組在T3和T4時(shí)的HR均高于T2時(shí)(P﹤0.05)。三組在T3、T4和T5時(shí)的SBP和DBP均高于T2時(shí)(P﹤0.05)。D1組和D2組的HR、SBP和DBP在T3、T4和T5均低于C組(P﹤0.05)。D2組的HR和SBP在T3和T4時(shí)均低于D1組(P﹤0.05)。D2組的DBP在T4和T5時(shí)均低于D1組

11、)。⑶三組患者在 T1時(shí)的S100β和NSE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。三組在T5、T6、T7及T8的S100β和NSE均高于T1時(shí)(P﹤0.05)。D1組和D2組在T6、T7和T8的S100β和NSE均低于C組(P﹤0.05)。D2組在T6、T7和T8的S100β和NSE均低于D1組。
　　第二部分：右美托咪定對乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者炎性反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能的影響。
　　目的：探討右美托咪定對乙狀竇后微血管

12、減壓術(shù)老年患者 POCD的影響，并通過檢測皮質(zhì)醇、TNF-α和IL-6的水平，評價(jià)右美托咪定的腦保護(hù)作用與POCD的關(guān)系。
　　方法：擇期全麻下行乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者60例，性別不限，年齡65～80歲，體重45～75 kg，ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。隨機(jī)分為2組(n=30)：右美托咪定組(D組)和生理鹽水組(C組)。麻醉誘導(dǎo)前D組靜脈輸注負(fù)荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定，注入時(shí)間10min，隨后持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/

13、kg/h，直至術(shù)畢前30min停止。C組以相同速率輸注等容量的生理鹽水。2組麻醉誘導(dǎo)均靜脈給予咪唑安定0.05 mg/kg、苯磺酸順阿曲庫銨0.2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg，5min后行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，并監(jiān)測中心靜脈壓。術(shù)中麻醉維持以持續(xù)泵注丙泊酚3～8mg/kg/h，瑞芬太尼0.15~0.3μg/kg/min，間斷給予苯磺酸順阿曲庫銨維持肌松。2組分別于麻醉前(T1)、手術(shù)

14、結(jié)束時(shí)(T2)、術(shù)后24h(T3)抽取右頸內(nèi)靜脈血4ml，離心后取上層清液置于-80℃冰箱保存，標(biāo)本收集齊后,采用ELISA法檢測皮質(zhì)醇、TNF-α及IL-6的水平。分別記錄2組拔管時(shí)(T4)、拔管后5min(T5)、拔管后10min(T6)、拔管后20min(T7)及拔管后30min(T8)時(shí)的Ramsay評分。采用譫妄分級(jí)量表(Delirium Rating Scale，DRS)評估患者手術(shù)后48小時(shí)譫妄的狀況。采用簡易精神狀態(tài)量表

15、（Mini-Mental State Examination，MMSE），由同一個(gè)人對患者在術(shù)前1天、術(shù)后第1天及第7天進(jìn)行測試并記錄評分。
　　結(jié)果：⑴兩組患者在 T1時(shí)的皮質(zhì)醇、TNF-α和IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。C組在T2和T3的皮質(zhì)醇水平均高于T1時(shí)(P﹤0.05)。D組在T2的皮質(zhì)醇水平高于T1時(shí)(P﹤0.05)。兩組在T2和T3的TNF-α和IL-6水平均高于T1時(shí)(P﹤0.05)。D組在T2和

16、T3的皮質(zhì)醇、TNF-α和IL-6水平均低于C組。⑵兩組在不同時(shí)間的Ramsay評分均高于T4時(shí)(P﹤0.05)。在同一時(shí)間點(diǎn)D組的Ramsay評分均高于C組(P﹤0.05)。C組在術(shù)后1天和7天的MMSE評分均低于術(shù)前(P﹤0.05)。D組在術(shù)后1天的MMSE評分低于術(shù)前(P﹤0.05)。D組在術(shù)后1天和7天MMSE評分均高于C組(P﹤0.05)。術(shù)后48小時(shí)D組譫妄評分低于C組。
　　第三部分：右美托咪定對腦缺血再灌注大鼠的保

17、護(hù)作用及線粒體 ATP敏感性鉀離子通道對其的影響。
　　目的：觀察右美托咪定對腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能缺陷評分、腦梗死體積、病理學(xué)改變、腦損傷標(biāo)志物、SOD、MDA、MPO、炎性介質(zhì)、線粒體ATP酶(ATPase)活性和線粒體通透性轉(zhuǎn)換的影響，探討探討其可能的腦保護(hù)作用機(jī)制。
　　方法：130只雄性SD大鼠，隨機(jī)分成5組，每組26只：假手術(shù)組(S組)僅切開右側(cè)頸部皮膚，暴露右側(cè)頸總動(dòng)脈；腦缺血再灌注組(I/R組)采用線栓法

18、阻塞右側(cè)頸總動(dòng)脈2h恢復(fù)灌注的方法制備大鼠的腦缺血再灌注損傷模型；右美托咪定組(D組)在腦缺血前和再灌注即刻分別于腹腔注射50ug/kg的右美托咪定；5-羥葵酸組(5-HD組)在腦缺血前1h時(shí)于腹腔注射30mg/kg的5-HD，余下實(shí)驗(yàn)過程同I/R組；5-羥葵酸組+右美托咪定組(5-HD組+D組)在腦缺血前1h時(shí)于腹腔注射30mg/kg的5-HD，余下實(shí)驗(yàn)過程同D組。5組在腦缺血再灌注24h后，行神經(jīng)功能缺陷評分。評分完成后，每組各取8

19、只大鼠，迅速斷頭處死取腦，測定腦梗死體積，計(jì)算腦梗死體積百分比。評分完成后，每組各取6只大鼠，經(jīng)右心室采血3ml，標(biāo)本收集齊后,采用ELISA法檢測S100β蛋白、NSE、TNF-α及IL-6的水平；然后立即斷頭取腦，HE染色后400倍光鏡下觀察病理學(xué)改變。評分完成后，每組各取6只大鼠，斷頭取腦，分別檢測SOD、MDA及MPO的水平。評分完成后，每組各取6只大鼠，斷頭取腦，分別測定線粒體ATP酶(ATPase)活性和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的

20、開放程度。
　　結(jié)果：⑴與S組相比較，其余各組大鼠神經(jīng)功能缺陷評分和腦梗死體積百分比升高(P<0.05)；與I/R組相比較，D組和5-HD+D組的大鼠神經(jīng)功能缺陷評分和腦梗死體積百分比降低(P<0.05)；與 D組相比較，5-HD+D組的大鼠神經(jīng)功能缺陷評分和腦梗死體積百分比升高。⑵與S組相比較，其余各組大鼠的S100β蛋白、NSE、TNF-α和IL-6升高(P<0.05)；與I/R組相比較，D組和5-HD+D組大鼠的S100β蛋

21、白降低，D組的NSE、TNF-α和IL-6降低(P<0.05)；與D組相比較，5-HD+D組的大鼠的S100β蛋白、NSE、TNF-α和IL-6升高。⑶與S組相比較，其余各組大鼠的SOD降低(P<0.05)；與I/R組相比較，D組大鼠的SOD升高(P<0.05)；與 D組相比較，5-HD+D組的大鼠的SOD降低(P<0.05)。與S組相比較，其余各組大鼠的MDA及MPO升高(P<0.05)；與I/R組相比較，D組大鼠的MDA及MPO降低

22、(P<0.05)；與D組相比較，5-HD+D組的大鼠的MDA及MPO升高。⑷與S組相比較，其余各組大鼠的A520變化值均升高，MPTP開放程度均增加，Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性減弱(P<0.05)；與I/R組相比較，D組大鼠的A520變化值降低，MPTP開放程度均減少，Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性升高(P<0.05)；與D組相比較，5-HD+D組的大鼠的A52

23、0變化值升高，MPTP開放程度增加，Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性減弱(P<0.05)。
　　結(jié)論：①在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中，麻醉誘導(dǎo)前靜脈緩慢注入負(fù)荷量為1μg/kg的右美托咪定后，持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h能夠抑制氣管插管和手術(shù)對循環(huán)系統(tǒng)的刺激，維持患者血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，同時(shí)也能夠減少患者全麻期間麻醉藥物的用量。②在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中應(yīng)用右美托咪定后能夠降低患者血漿中S10

24、0β和NSE的釋放，具有腦保護(hù)作用。③在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中，麻醉誘導(dǎo)前靜脈緩慢注入負(fù)荷量為1μg/kg的右美托咪定后，持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h能夠抑制乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者血漿中皮質(zhì)醇及炎性介質(zhì)的釋放，減輕應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，具有腦保護(hù)作用。④在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中應(yīng)用右美托咪定后能夠改善老年患者術(shù)后的譫妄評分及認(rèn)知功能障礙評分，使POCD的發(fā)生率下降，具有腦保護(hù)作用。⑤右美托咪定的應(yīng)用可以減輕大鼠腦缺血再灌注

25、后的神經(jīng)功能缺陷評分，減少腦組織的梗死體積，改善腦組織的病理學(xué)變化。⑥右美托咪定可以降低大鼠腦缺血再灌注后的腦損傷標(biāo)志物S100β和NSE的水平。⑦右美托咪定的應(yīng)用可以提高大鼠腦缺血再灌注損傷后的腦組織中的SOD活性，減少M(fèi)DA的含量，具有增強(qiáng)氧自由基清除和抵抗氧化應(yīng)激的能力。⑧右美托咪定的應(yīng)用可以降低大鼠腦缺血再灌注后的腦組織中的MPO活性，減弱中性粒細(xì)胞的浸潤程度，抑制炎性因子TNF-α和IL-6的分泌及釋放，減輕腦缺血再灌注損傷后