基于銪配合物的納米復(fù)合物在癌癥診斷與治療中的應(yīng)用.pdf

1、納米醫(yī)學(xué)簡(jiǎn)單的理解就是納米級(jí)別的材料在生物醫(yī)學(xué)中應(yīng)用，它在癌癥的診斷與治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。最近在納米技術(shù)和生物技術(shù)領(lǐng)域的進(jìn)步促進(jìn)了納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展。納米醫(yī)學(xué)發(fā)展的最初目的是設(shè)計(jì)一類具有靶向性輸運(yùn)成像造影劑或治療藥物的納米載體。然而由于納米材料的多功能性、大比表面積、結(jié)構(gòu)多樣性及長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間等特性，納米醫(yī)學(xué)已成為個(gè)體化醫(yī)療中的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。納米醫(yī)學(xué)包括多模式成像與診斷，這是一項(xiàng)前沿技術(shù)，它能使納米顆粒的優(yōu)勢(shì)最大化。因?yàn)槊總€(gè)成像

2、模式都有其優(yōu)缺點(diǎn)，多功能納米粒子顆?？梢詫⒁恍┚哂胁煌瑢傩缘脑煊皠┱显谝黄?，這樣可以通過(guò)多模式成像的協(xié)同作用達(dá)到精確和快速診斷疾病的目的。在多模式成像中，光學(xué)成像在生物化學(xué)及分子生物學(xué)中是一門及其重要的成像技術(shù)。它可以用來(lái)研究各種生物標(biāo)本，從細(xì)胞到組織樣本，甚至是活體樣本；而且它還涵蓋了所有不同尺寸的生物樣本，從亞微米級(jí)的病毒和細(xì)菌到宏觀的活體動(dòng)物。因此光學(xué)成像為研究組織在亞細(xì)胞分辨率下的形態(tài)學(xué)特征提供了一個(gè)強(qiáng)大的可視化工具。然而，由

3、于傳統(tǒng)的光學(xué)成像造影劑其較差的光學(xué)性能，這嚴(yán)重阻礙了光學(xué)成像在治療診斷學(xué)中應(yīng)用。
　　鑭系配合物摻雜的納米復(fù)合物是一類新型成像造影劑，并在生物成像應(yīng)用中具有廣闊應(yīng)用前景。其中鑭系元素具有自發(fā)熒光的性質(zhì)，其自發(fā)光性質(zhì)是由鑭系元素的[Xe]5s25p6電子結(jié)構(gòu)中的4fn電子軌道內(nèi)的f?f電子躍遷所產(chǎn)生的，這種自發(fā)熒光具有其獨(dú)特的熒光性質(zhì)使鑭系元素成為一類獨(dú)特的光學(xué)成像造影劑，并逐一解決了當(dāng)前有機(jī)染料造影劑的局限性。首先由于外層5s和5

4、p軌道的屏蔽，4f軌道不直接參與化學(xué)鍵的鍵合，因此鑭系元素的發(fā)射波長(zhǎng)幾乎不受周圍環(huán)境及配位場(chǎng)的影響，從而得到尖銳的線狀發(fā)射光譜。其次，按照躍遷選律f?f電子躍遷是禁阻的，所以鑭系元素展現(xiàn)出長(zhǎng)的熒光壽命。這一屬性可以讓發(fā)光鑭系元素用于時(shí)間門或時(shí)間分辨的細(xì)胞、活體成像。而且這種方法通過(guò)消除散射和短暫的自發(fā)熒光能大幅提高信噪比。最后，由于f?f電子躍遷位于屏蔽的4f軌道，所以不同的三價(jià)鑭系離子對(duì)鑭系配合物的化學(xué)性質(zhì)的影響微乎其微，這樣鑭系配合

5、物可以用于多通道的比率或者多模式探針。此外，在鑭系配合物中，由于鑭系元素與多齒配體的螯合，從而大大降低了自由鑭系離子的毒性。然而，考慮到鑭系配合物在生理?xiàng)l件下可能會(huì)分解，我們?cè)O(shè)計(jì)利用苯基改性的介孔二氧化硅包納米粒子通過(guò)強(qiáng)的π-π堆積和疏水作用在介孔孔道內(nèi)封裝鑭系配合物，這種有機(jī)改性的介孔孔道能保護(hù)鑭系配合物不受生理環(huán)境的影響和避免鑭系配合物的泄露。
　　本論文主要分為四個(gè)部分：
　　第一章：簡(jiǎn)要論述了基于鑭系配合物的納米復(fù)合

6、物在癌癥診斷與治療中的應(yīng)用。
　　第二章：基于銪配合物的多功能納米復(fù)合物的設(shè)計(jì)并用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物釋放及藥物作用行為。
　　在這部分內(nèi)容中，基于鑭系離子可交換的和可擴(kuò)展的配位層以及其光致發(fā)光（PL）強(qiáng)度對(duì)周圍配位環(huán)境的敏感性等特點(diǎn)，我們首次提出了藥物配位的概念及利用鑭系配合物的熒光發(fā)射強(qiáng)度來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物釋放行為。我們選用苯基改性的介孔二氧化硅包覆的磁性納米粒子（M-phMSNs）作為基質(zhì)材料，再通過(guò)強(qiáng)的π-π堆積和疏水作用負(fù)載

7、銪的三元配合物。當(dāng)藥物分子通過(guò)配位作用進(jìn)入孔道內(nèi)后，通過(guò)藥物分子與銪離子的配位作用阻斷銪配合物與基質(zhì)材料間的能量傳遞而使銪配合物的熒光發(fā)射大幅增強(qiáng)。而當(dāng)藥物釋放后，這個(gè)能量傳遞過(guò)程恢復(fù)從而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物釋放的功能。并且，納米復(fù)合物中的Fe3O4核賦予了納米材料能通過(guò)原子分辨率的TEM精確定位藥物作用位點(diǎn)和探討藥物作用機(jī)理的功能。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)的這種納米復(fù)合物可以用于臨床中在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病變組織的藥物濃度及藥物作用行為。
　　第三章

8、：基于銪配合物的多功能納米復(fù)合物用于多模式的協(xié)同監(jiān)測(cè)及治療。
　　對(duì)于癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療來(lái)說(shuō)，基于一個(gè)單一的平臺(tái)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的易操作、高性能的協(xié)同診斷與治療仍然極具挑戰(zhàn)性。我們通過(guò)利用雙光子敏化的銪配合物與金納米三角間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移，首次將光誘導(dǎo)的藥物釋放、溫度和熒光信號(hào)雙模式檢測(cè)藥物釋放以及協(xié)同的光熱/化療等多種功能成功地整合到一個(gè)納米復(fù)合物內(nèi)，并且能在同一近紅外波長(zhǎng)下實(shí)現(xiàn)這些功能。這種巧妙的和容易應(yīng)用的策略可以用于設(shè)計(jì)新一代診

9、療一體化納米復(fù)合物，并且使這種納米復(fù)合物具有可控的協(xié)同治療及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物釋放的功能，為未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供了新的思路。
　　第四章：近紅外及H2O2觸發(fā)的多功能納米復(fù)合物用于高效及選擇性針對(duì)缺氧腫瘤細(xì)胞的協(xié)同光熱及光動(dòng)力學(xué)治療。
　　光動(dòng)力學(xué)治療仍然面臨著腫瘤選擇性差、低氧導(dǎo)致的耐藥性和常見(jiàn)光敏劑的局限性等問(wèn)題。在這部分工作中，我們?cè)O(shè)計(jì)和構(gòu)建了一種巧妙的近紅外及 H2O2觸發(fā)的、細(xì)胞特異性和產(chǎn)生氧氣的納米復(fù)合物，這種納米復(fù)

10、合物能在同一近紅外波長(zhǎng)照射下實(shí)現(xiàn)高效的協(xié)同光熱和光動(dòng)力學(xué)治療。這種獲得的納米復(fù)合物能通過(guò)將深入滲透的近紅外光轉(zhuǎn)換為可見(jiàn)光激發(fā)光敏劑分子（亞甲基藍(lán)）高效的產(chǎn)生單線態(tài)氧；這一過(guò)程是通過(guò)雙光子敏化的銪配合物與亞甲基藍(lán)分子間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移過(guò)程實(shí)現(xiàn)的。而且，一旦這種納米復(fù)合物選擇性的與αvβ3整合素過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，納米復(fù)合物上的過(guò)氧化氫酶殼層就能與內(nèi)源性H2O2接觸從而產(chǎn)生大量的氧氣。因此，這種納米復(fù)合物在光動(dòng)力學(xué)治療過(guò)程中具有自給