AFP、AFU、TSGF及IL-8在乙肝相關(guān)性肝癌診斷及肝移植術(shù)預(yù)后判斷中的價(jià)值.pdf

1、目的: 探討血清甲胎蛋白(AFP)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF)及白細(xì)胞介素8(IL-8)聯(lián)合檢測在乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝癌早期診斷及肝移植術(shù)預(yù)后判斷中的臨床價(jià)值。
　　方法: 研究分為兩部分:第一部分，血清AFP、AFU、TSGF及IL-8對乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝癌早期診斷的價(jià)值:實(shí)驗(yàn)前期檢索四種標(biāo)記物相關(guān)文獻(xiàn)，分別熟悉它們在肝癌診斷中的研究現(xiàn)狀，構(gòu)建聯(lián)合檢測的設(shè)計(jì)思路。①天津市第一中心醫(yī)院器官移植中

2、心2011年11月到2013年6月間行肝移植術(shù)患者250例，根據(jù)術(shù)前檢查及初步診斷結(jié)果，將所有行肝移植術(shù)的乙肝肝癌、乙肝肝硬化患者選擇入組，并根據(jù)術(shù)后病理診斷結(jié)果，最終篩選出確診為乙肝肝癌患者30例，乙肝肝硬化患者30例，正常對照組選取活體肝移植供者30例。肝癌患者術(shù)前均未接受任何化療或射頻消融等治療。②建立乙肝肝癌組、乙肝肝硬化組、正常對照組，分別檢測術(shù)前AST、ALT及白蛋白水平，血清AFP、AFU、TSGF及IL-8濃度，通過術(shù)后

3、病理學(xué)確定它們的臨床病理特征。對于乙肝肝癌組患者確定腫瘤分化、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、MELD評分、是否符合Milan標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤分期等。③分別比較乙肝肝癌組、乙肝肝硬化組及正常組之間血清AST、ALT、白蛋白濃度;分別比較乙肝肝癌組、乙肝肝硬化組及正常組之間血清AFP、AFU、TSGF、IL-8濃度;分析四種標(biāo)記物及AST、ALT、白蛋白間的相關(guān)關(guān)系;比較分析血清AFP、AFU、TSGF及IL-8與臨床病理特征間的關(guān)系，包括腫瘤分化、直徑、

4、數(shù)目等;建立四種標(biāo)記物的受試者工作特性曲線ROC，并且確認(rèn)理想cutoff值。在理想cutoff值下，分別確認(rèn)并比較四種標(biāo)記物對腫瘤診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。將四種標(biāo)記物單獨(dú)檢測與聯(lián)合檢測時(shí)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度等進(jìn)行比較。第二部分，研究血清AFP、AFU、TSGF及IL-8對乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝癌預(yù)后判斷的價(jià)值:①對乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝癌患者組進(jìn)行研究，術(shù)前檢測血清AFP、AFU、TSGF、IL-8濃度，術(shù)后

5、第1天、第7天、第14天及第28天繼續(xù)對四種標(biāo)記物進(jìn)行監(jiān)測②將患者根據(jù)術(shù)前血清AFP、AFU、TSGF、IL-8濃度進(jìn)行分組。建立AFP＞500ng/ml組及AFP≤500ng/ml組;AFU＞700nmol/ml/hr組及AFU≤700nmol/ml/hr組;TSGF＞75pg/ml組及TSGF≤75pg/ml組;IL-8＞140pg/ml組及IL-8≤140pg/ml組。根據(jù)長期隨訪的結(jié)果，確認(rèn)患者預(yù)后情況，建立患者預(yù)后與術(shù)前術(shù)后血

6、清標(biāo)記物水平之間的關(guān)系。③根據(jù)隨訪的預(yù)后情況，將患者分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組，分別比較它們術(shù)后第1天、第7天、第14天及第28天的四種血清標(biāo)記物濃度，找出它們與預(yù)后間的關(guān)系。④所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。統(tǒng)計(jì)之前對異常分布數(shù)據(jù)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。各組間的比較采用one-way ANOVA和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);變量間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析;應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制術(shù)后累計(jì)生存率及復(fù)發(fā)率曲線，

7、Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行曲線的比較。
　　結(jié)果:
　　第一部分:1.肝功能:乙肝肝癌組、乙肝肝硬化組及正常組之間，術(shù)前血清AST、ALT、ALB水平存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.001)，乙肝肝硬化組患者AST濃度最高，正常組患者AST濃度最低。
　　2.標(biāo)記物水平:乙肝肝癌組、乙肝肝硬化組及正常組之間，術(shù)前血清AFP、AFU、TSGF、IL-8水平存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.001)。其中乙肝肝癌組血清AFP、AFU、

8、TSGF的濃度在三組中為最高，乙肝肝硬化組和正常組AFP、AFU、TSGF的濃度水平相當(dāng)。對于血清IL-8，乙肝肝硬化組濃度最高，正常組濃度最低，乙肝肝癌組濃度居中。
　　3.標(biāo)記物與肝功能之間的關(guān)系:對AFP、AFU、TSGF、IL-8與AST、ALT、ALB間的關(guān)系進(jìn)行分析，只有AFP與AFU間存在相關(guān)關(guān)系(r=0.383，p＜0.05)。余項(xiàng)均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)關(guān)系。
　　4.四種標(biāo)記物與年齡、性別、MELD評分及腫瘤分期

9、均未見明顯相關(guān)性。血清AFP、AFU濃度與腫瘤分化、腫瘤大小及Milan標(biāo)準(zhǔn)均存在顯著的相關(guān)性。腫瘤低分化患者血清AFP濃度顯著高于中分化及高分化患者(p=0.007)，而中分化和高分化患者間無明顯差異。對于血清AFU濃度，腫瘤低分化患者顯著高于腫瘤高、中分化者(p=0.004)，高分化及中分化患者間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤直徑＞5cm的患者血清AFP濃度顯著高于腫瘤直徑≤5cm患者(p=0.032)。相反，對于腫瘤直徑＞5cm患者血清A

10、FU濃度顯著低于腫瘤直徑≤5cm患者(p=0.043)。符合Milan標(biāo)準(zhǔn)患者血清AFP濃度顯著低于超過Milan標(biāo)準(zhǔn)患者(p=0.009);而符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者血清AFU濃度卻顯著高于超過Milan標(biāo)準(zhǔn)患者(p=0.034)。此外，血清AFU濃度與腫瘤數(shù)目之間存在相關(guān)性。腫瘤數(shù)目≤3個(gè)的患者血清AFU濃度顯著高于腫瘤個(gè)數(shù)＞3個(gè)的患者(p=0.007)。其他項(xiàng)目間均未見明顯相關(guān)性。
　　5.理想cutoff值的確定:四種標(biāo)記

11、物理想cutoff值的確認(rèn)是通過分別計(jì)算約登指數(shù)（約登指數(shù)=敏感度+特異度-1），并進(jìn)行比較，取約登指數(shù)最大組的標(biāo)記物濃度為理想cutoff值，此時(shí)該標(biāo)記物對診斷具有較好的特異度及敏感度。確認(rèn)的四種標(biāo)記物理想cutoff值分別為AFP48.145ng/ml、AFU309.21nmol/ml/hr、TSGF54.475pg/ml、IL-8128.485 pg/ml。
　　6.單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測4種標(biāo)記物對診斷原發(fā)性肝癌的敏感度、特異

12、度及準(zhǔn)確度:確定在理想Cut-off值下，AFP、AFU、TSGF、IL-8對原發(fā)性肝癌診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。血清AFP對原發(fā)性肝癌的診斷具有較高的特異度(91.7％)，較低的敏感度(66.7％)以及一定準(zhǔn)確度(86.7％)，陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為82.1％、88.7％。將其與血清AFU、TSGF、IL-8進(jìn)行比較，血清AFP特異度最高(91.7％)，血清AFU的敏感度最高(90％)，診斷準(zhǔn)確度方面

13、AFP及AFU相當(dāng)（均為86.7％）。此外，血清AFP及AFU分別具有最高的陽性預(yù)測值(82.1％)及陰性預(yù)測值(94.4％)。將4種標(biāo)記物聯(lián)合檢測可使診斷的敏感度提高到100％，特異度提高到100％，準(zhǔn)確度提高到98.9％。對AFU與AFP進(jìn)行聯(lián)合檢測，可使診斷敏感度從單獨(dú)血清AFP檢測時(shí)的66.7％提高到93.3％。再加上TSGF，則可達(dá)到95.3％。最終將對4種標(biāo)記物進(jìn)行聯(lián)合檢測則使敏感度達(dá)到100％。
　　第二部分:1.乙

14、肝肝癌組患者預(yù)后情況:30例乙肝肝癌組患者術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月的總體生存率分別為100％、95％、88％。術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為3％、22％、28％。
　　2.術(shù)前不同標(biāo)記物濃度水平與預(yù)后的關(guān)系:(1) AFP＞700ng/ml組患者(n=7)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的生存率分別為100％、83％、56％;而AFP≤700ng/ml組患者(n=23)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的生存率均為100

15、％，兩組間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.016)。AFP＞700ng/ml組患者術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為0％、56％、100％; AFP≤700ng/ml組患者術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率均為4％，兩組間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.001)。(2)血清AFU濃度＞700nmol/ml/hr組患者(n=5)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月的生存率分別為100％、67％、67％;血清AFU濃度≤700nmol/m

16、l/hr組患者(n=25)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的術(shù)后生存率分別為100％、100％、92％，兩組生存率存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.014)。血清AFU濃度＞700nmol/ml/hr組患者術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為20％、73％、100％; AFU≤700nmol/ml/hr組患者術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為0％、5％、24％，兩組間術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.001)。(3)血

17、清TSGF濃度＞75pg/ml組患者(n=13)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月生存率均為100％;而血清TSGF濃度≤75pg/ml組患者(n=17)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月、12個(gè)月的生存率分別為100％、92％、76％，兩組生存率未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.169)。TSGF＞75pg/ml組術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為8％、18％、28％;TSGF≤75pg/ml組術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為0％、17％

18、、17％，兩組復(fù)發(fā)率間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.382)。(4)血清IL-8濃度＞140pg/ml組患者(n=17)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月的生存率分別為100％、88％、88％;血清IL-8濃度≤140pg/ml組患者(n=13)術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月生存率分別為100％、100％、90％，兩組生存率間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.546)。血清IL-8＞140pg/ml組術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為8％、3

19、5％、52％;而血清IL-8≤140pg/ml組術(shù)后4個(gè)月、8個(gè)月及12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率分別為0％、7％、26％，兩組復(fù)發(fā)率間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.034)。
　　3.復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組術(shù)后血清標(biāo)記物濃度的比較:(1)復(fù)發(fā)組(n=6)與無復(fù)發(fā)組(n=24)患者術(shù)后第1天血清AFP濃度無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.225)。術(shù)后第7天兩組患者血清AFP濃度無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.219)。兩組患者術(shù)后第14天血清AFP濃度無明顯統(tǒng)計(jì)

20、學(xué)差異(p=0.521)。兩組患者術(shù)后第28天血清AFP濃度存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.043)，即復(fù)發(fā)組患者術(shù)后第28天血清AFP濃度高于無復(fù)發(fā)組患者。(2)復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患者術(shù)后第1天血清AFU濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.120)。術(shù)后第7天兩組患者血清AFU濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.169)。術(shù)后第14天兩組患者血清AFU濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.492)。術(shù)后第28天兩組患者血清AFU濃度存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p

21、=0.040)，即復(fù)發(fā)組患者術(shù)后第28天血清AFU濃度高于無復(fù)發(fā)組患者。(3)復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患者術(shù)后第1天血清TSGF濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.247)。兩組患者術(shù)后第7天血清TSGF濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.532)。兩組患者術(shù)后第14天血清TSGF濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.071)。兩組患者術(shù)后第28天血清TSGF濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.151)。(4)復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患者術(shù)后第1天血清IL-8濃度未見明

22、顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.516)。兩組患者術(shù)后第7天血清IL-8濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.187)。兩組患者術(shù)后第14天血清IL-8濃度未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.551)。兩組患者術(shù)后第28天血清IL-8濃度存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.045)，即復(fù)發(fā)組患者術(shù)后第28天血清IL-8濃度高于無復(fù)發(fā)組患者。
　　結(jié)論:
　　1.對于長期慢性乙肝感染、有發(fā)生原發(fā)性肝癌可能的高?；颊?，在對血清AFP檢測的基礎(chǔ)上同時(shí)進(jìn)行AFU、