不同劑量生大黃鼻飼對胃腸腫瘤患者術后胃腸道功能及炎性反應、免疫功能影響的隨機對照研究.pdf

1、研究背景和目的：
　　目前中藥劑量理論由于缺乏系統(tǒng)性、內涵模糊，其對臨床實踐的指導非常局限，也制約了中藥的開發(fā)及其產業(yè)化。于是，中藥量效關系的科學論述，研究的系統(tǒng)性、中藥劑量理論的總結對于提升中醫(yī)中藥的臨床療效，指導臨床劑量的合理選擇，安全有效的用藥有著重大的意義。
　　生大黃作為經常使用在臨床上的瀉下中藥之一，開始記載在東漢時期的《神農本草經》，它的特性包括苦、寒，有瀉下攻積、活血祛瘀、利濕退黃、清熱瀉火等。近幾年來有很多

2、研究表明，大黃具備影響胃腸運動的功效，正確且合理的運用還能有益于防治腸道的菌群移位及保護腸屏障功能，1）大黃影響粘膜屏障和細菌移位的機制：（1）改善了胃腸道粘膜的血液灌注（2）胃腸道的缺血再灌注損傷被抗氧自由基減少了（3）炎性介質的影響，大黃有一定程度的拮抗內毒素的生物學活性的作用，還可以減少 CRP、IL-6、TNF-α、NO等細胞因子和炎性介質的合成與釋放；且能抑制巨噬細胞內生物合成的白三烯C4、白三烯B4，亦抑制內毒素激發(fā)的巨噬細

3、胞內Ca2+升高，故可以促進細胞內cAMP水平提高（4）促進分泌腸道粘液和免疫物質（5）大黃對許多革蘭陽性及革蘭陰性細菌如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、脆弱類桿菌等均有一定的抑制作用，其主要有效的抗菌成份是大黃酸、大黃素及蘆薈大黃素。（6）小劑量大黃的運用對胃粘膜上皮細胞生長有促進作用。2）大黃影響人體胃腸道功能障礙的原因是起瀉下作用的雙蒽酮類及結合性蒽醌衍生物，尤其是雙蒽酮的番瀉甙類。其瀉下作用的產生與下列機制有關：（1）興奮腸道平滑肌上

4、的毒蕈堿性受體，促進腸蠕動加快。（2）腸細胞膜上鈉/鉀離子 ATP酶的活性被抑制，因此鈉離子轉運吸收被阻礙，從而令腸管內細胞外液滲透壓升高，造成大量水分潴留，從而加快腸管蠕動而促使肛門排便。
　　胃腸腫瘤大手術可以導致的手術應激反應，嚴重的創(chuàng)傷可引起胃腸道粘膜的水腫、糜爛，甚至形成潰瘍，打破了胃腸道內原本保持平衡微生態(tài)環(huán)境，某些條件致病菌向上遷移并在上消化道大量繁殖，于是這樣在胃腸粘膜屏障遭到損害的狀況下，眾多細菌和內外毒素移位于

5、體內其他部位，從而影響患者的術后康復。臨床上胃腸腫瘤患者術后常因麻醉及應激等可能會導致暫時性的胃腸功能障礙，胃腸蠕動停止或減弱，表現(xiàn)腹脹，甚至嘔吐等，繼發(fā)腹腔感染者嚴重時可表現(xiàn)為中毒性腸麻痹。
　　目前鑒于生大黃以上介紹的種種優(yōu)點，有利于胃腸腫瘤患者術后的快速康復，近幾年來已有多篇文章已證實生大黃對胃腸道恢復有促進作用，本人導師也在2011發(fā)表的一篇論著《生大黃鼻飼在胃癌術后患者快速康復中的應用》中證實這一觀點，但目前生大黃應用劑

6、量對于促進胃腸道功能恢復的效果尚缺乏相關的研究，故本人此次課題的目的是擬解決生大黃在加快胃腸道腫瘤患者術后胃腸道功能恢復的最佳劑量，以及對術后炎癥反應及免疫功能造成的影響。初步估計出應使用的天數(shù)以及每日應使用多大的劑量才能夠得到滿意的效果，而不至于患者出現(xiàn)肝腎毒性。
　　研究方法：
　　1、試驗設計:采用隨機對照試驗設計,對不同劑量生大黃作用于胃腸腫瘤患者術后胃腸功能恢復臨床治療效果、術后炎性反應和免疫功能的變化以及術后并發(fā)

7、癥進行評價。將達到要求的150名患者按編號隨機分為五組。生大黃劑量分為四組，治療1組、治療2組、治療3組、治療4組及一組對照組。用藥期限為2天。每個治療組30人。
　　2、一般資料：2012年3月至2014年6月中國人民解放軍第101醫(yī)院普外科擇期行胃腸腫瘤根治切除手術的住院患者共150例。入組標準：(1)年齡在30～75歲內。(2)手術前通過電子胃鏡、電子腸鏡及全腹部 CT明確診斷為胃腸道腫瘤。(3)行開腹胃癌根治手術(姑息性手

8、術、D1、D2)、胃腸道間質瘤切除術、結直腸癌根治術。(4)術前 C－反應蛋白（CRP)在正常值范圍內。（5）病情簽署知情同意書。剔除標準:胃腸腫瘤并發(fā)嚴重的心功能不全、肺部疾病，超過標準值2倍的嚴重肝、腎功能不全者，空腹血糖高于標準值2倍的糖尿病者，術后出現(xiàn)吻合口漏、殘端漏者。
　　3、治療方法：有文獻資料報道，生大黃對小鼠單次灌胃最大的給藥劑量為76g/kg時，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應，但在此劑量下連續(xù)給藥14d可觀察到不同程度

9、的肝、腎損傷。人體研究每日使用劑量達3 g/（kg·d），也未產生明顯的毒性作用。所以按常規(guī)處理原則在每組患者行胃腸道腫瘤術后給予禁食水、胃腸減壓、使用抗生素、抑酸、腸內營養(yǎng)等對癥支持治療。在上述治療的基礎上治療1組、治療2組、治療3組、治療4組給予生大黃（江蘇江陰天江藥業(yè);每袋1g，相當于飲片3g），1組劑量為0.3g/(kg?d)，2組劑量為0.6g/(kg?d)，3組劑量為0.9g/(kg?d)，4組劑量為1.2g/(kg?d)，

10、對照組滴入同等劑量的溫開水。實施方案：將各組劑量的生大黃溶于300ml的溫開水中，以手術麻醉結束時間為起點，術后6h后開始滴入，首次滴注當日總劑量一半，12小時后再滴注余下一半，速度為50ml/h，滴注結束后，夾閉鼻飼管1h。用藥期限至術后2天。過程中若患者肛門排氣，則停止使用生大黃，若肛門未排氣，則全劑量實施。對照組滴完四次溫開水。
　　4、觀察指標：1）臨床指標：腸鳴音（術后2h/次，連續(xù)聽診5min/次），首次腸道排氣時間；

11、術后胃灌注后病人有無惡心嘔吐、腹脹腹痛等不適；術后并發(fā)癥；術后住院時間、費用等指標。2）檢測指標：①炎性反應指標：于術前1天，術后第1及術后第3天，采集患者空腹血清測定CRP、IL-6。采用免疫混懸計檢法測定C反應蛋白(CRP)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定白細胞介素6(IL-6)水平(Bio．souree公司試劑盒)；②細胞免疫功能指標：于術前l(fā)天，術后第l天及術后第3天，采集空腹血清測定CD3、CD4、CD8、CD4/C

12、D8比值，采用流式細胞儀進行測定。
　　研究結果：
　　1、療效：試驗組（1-4組）腸鳴音恢復時間、肛門排氣及排便時間、術后住院時間及住院費用等都明顯優(yōu)于對照組（5組），其中試驗3、4組優(yōu)于試驗1、2組。2、術后并發(fā)癥：試驗組（1-4組）與觀察組（5組）的術后腹脹、惡心、嘔吐、吻合口瘺或出血、腹腔感染、切口感染的比較均差別，而術后腹瀉比較，試驗4組與其它四組相比，腹瀉次數(shù)明顯增多。
　　3、炎性指標變化：手術后各組患者

13、的CRP，IL-6值較術前均明顯升高，運用生大黃組后CRP，IL-6值較對照組降低明顯，其中試驗3、4組優(yōu)于試驗1、2組。
　　4、免疫指標變化：手術后各組患者第1天CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值較術前均降低，術后第3天各試驗組數(shù)值呈回升趨勢，其中試驗3、4組與試驗5組相比，差異有顯著意義。
　　結論：
　　1、生大黃可以促進胃腸腫瘤患者術后胃腸功能恢復，還可以減輕炎性反應及增強免疫功能的作用。