關(guān)于F186L氨基酸突變對CYP1A2酶與小分子底物結(jié)合影響的生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)研究.pdf

1、細(xì)胞色素P450酶是參與人體內(nèi)外源物質(zhì)代謝的重要酶家族，CYP1A2作為肝臟中第三大主要細(xì)胞色素酶，代謝很多市場上的藥物。而遺傳多態(tài)性對CYP1A2酶活性在個體差異上具有極大的影響，因此研究遺傳多態(tài)性對酶活性影響的分子機制對于指導(dǎo)臨床用藥治療、藥物設(shè)計都具有重要的意義。本文主要針對CYP1A2的蛋白表面突變F186L對酶活性的影響進行了一系列生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)研究。采用總體采樣策略把7-乙基試鹵靈對接進CYP1A2的野生型和突變型蛋白質(zhì)

2、，將篩選得到的復(fù)合物結(jié)構(gòu)進行了較長時間的分子動力模擬，并對對接結(jié)果和模擬軌跡進行了詳細(xì)的分析。針對突變對酶活性的影響我們提出以下機制：F186L突變導(dǎo)致CYP1A2的口袋縮小，使得酶與7-乙基試鹵靈的結(jié)合方式發(fā)生改變，與活性中心的鐵血紅素集團相互作用減弱，而與蛋白質(zhì)其他部分作用增強。同時我們通過通道分析發(fā)現(xiàn)突變型系統(tǒng)中通道相對關(guān)閉，因此抑制了代謝反應(yīng)良性循環(huán)的發(fā)生。我們的研究發(fā)現(xiàn)小分子在突變系統(tǒng)中與蛋白質(zhì)結(jié)合更緊密，但反應(yīng)更難發(fā)生，這與