XELOX與FOLFOX方案輔助治療Ⅱ-Ⅲ期結(jié)腸癌的療效對(duì)比.pdf

1、研究背景:
　　結(jié)直腸癌(Colo rectal cancer，CRC)是臨床上常見的胃腸道惡性腫瘤。在我國(guó)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)。根據(jù)中國(guó)腫瘤登記年報(bào)2012統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌占據(jù)全國(guó)腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率的第三位，死亡率位列肺癌、肝癌、胃癌和食管癌之后，為第五位，發(fā)病年齡多在40歲以上，男性多于女性，近年來呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。
　　迄今為止，結(jié)腸癌仍以手術(shù)治療為主，過去三十年來，主要通過改善

2、手術(shù)方式來獲取治療效果的提高，然而療效并不顯著。通過擴(kuò)大手術(shù)范圍所帶來的生存率改善并不明顯，卻會(huì)造成更大的手術(shù)損傷和更多的并發(fā)癥。因此，尋找有效的術(shù)后輔助化療手段以殺滅微小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶，從而提高術(shù)后無病生存期和延長(zhǎng)總生存期，成為新的研究焦點(diǎn)。從上世紀(jì)50年代開始，腫瘤學(xué)家們開始開展了一系列有關(guān)結(jié)直腸癌輔助化療的隨機(jī)研究，但直到Buyse于1988年發(fā)表了第一個(gè)證實(shí)結(jié)直腸癌輔助治療有效的Meta分析，對(duì)結(jié)直腸癌輔助化療的研究才出現(xiàn)了突破性

3、進(jìn)展。此后，腫瘤學(xué)家達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療有望提高結(jié)直腸癌的治療效果，隨后通過大量的臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了5-FU/LV確實(shí)能明顯改善患者的無病生存率和總生存率，并于19世紀(jì)90年代，將其作為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著新藥奧沙利鉑(Oxaliplatin)、卡培他濱(Capecitabine，商品名Xeloda)等的上市，結(jié)腸癌的輔助化療又出現(xiàn)了新的進(jìn)展，比較突出的是口服卡培他濱與靜脈注射5-FU/LV方

4、案等效;FOLFOX與5-FU/LV對(duì)比，顯著改善無病生存期（MOSAIC試驗(yàn)），并據(jù)此將其確立為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，除此之外，2003年啟動(dòng)的NO16968試驗(yàn)，通過對(duì)XELOX方案與5-FU/LV方案輔助化療治療Ⅲ期結(jié)腸癌的臨床療效對(duì)比，證實(shí)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑可顯著改善患者的無病生存期。2011年8月30日，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)

5、布了2012年V1版的結(jié)直腸癌指南，該指南中對(duì)于接受根治術(shù)后的高危Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌患者，共推薦了5個(gè)輔助化療方案:FOLFOX，F(xiàn)LOX，CapeOX，輸注5-FU/LV或單藥卡培他濱。目前，在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（XELOX或CapeOX方案）已被證實(shí)與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案（FOLFOX方案）療效相當(dāng)，但在結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療中，二者之間是否療效相當(dāng)以及兩個(gè)方案的安全性是否存在差異，國(guó)內(nèi)外仍缺少大型的

6、隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。因此，該研究對(duì)于未來臨床用藥的選擇具有十分重要的指導(dǎo)意義，臨床醫(yī)生可以更好地根據(jù)患者的耐受性及依從性選擇化療方案。
　　研究目的:
　　對(duì)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（XELOX方案）與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案（FOLFOX方案）輔助治療高危Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌的臨床療效進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)兩者進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。
　　資料和方法:
　　1.入選患者及數(shù)據(jù)采集
　　本研究選取山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤科、

7、胃腸外科于2005.1.1-2010.10.31期間收治的接受結(jié)腸癌根治術(shù)且術(shù)后病理證實(shí)為高危Ⅱ期或Ⅲ期的結(jié)腸腺癌患者為研究對(duì)象。所有患者在接受化療之前已簽署化療知情同意書。所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，排除禁忌。
　　2.治療方案
　　按照治療方案分為卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組（XELOX組）和氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組（FOLFOX組）。XELOX組112例患者，化療方案為:奧沙利鉑130mg/m2，靜滴，第1天，卡培他濱1000mg

8、/m2，從第1天晚上到第15天早晨口服，2次/天，休息7天，每3周為一個(gè)周期，共8周期;FOLFOX組103例患者，化療方案為:奧沙利鉑85mg/m2，靜滴2h，第1天，亞葉酸鈣200mg/m2靜注，第1、2天，5-氟尿嘧啶400mg/m2靜注，然后600mg/m2持續(xù)靜脈滴注22h，第1、2天，每2周為一個(gè)周期，共12周期。
　　3.療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)評(píng)估
　　每2個(gè)化療周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月評(píng)價(jià)一次，之

9、后每半年評(píng)價(jià)一次，定期復(fù)查CT、MRI、B超及胸部正側(cè)位片。隨訪截止至2013.12.1。觀察患者術(shù)后有無復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移，統(tǒng)計(jì)無病生存期和總生存期。并記錄兩組患者治療期間及治療后在血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肝功能、手足綜合癥及周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC3.0進(jìn)行不良反應(yīng)的分級(jí)和評(píng)價(jià)。建立數(shù)據(jù)庫(kù)并采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以雙側(cè)P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　

10、結(jié)果:
　　共有215例患者入組，其中XELOX組112例患者，F(xiàn)OLFOX組103例患者，全部患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。XELOX組與FOLFOX組的DFS(P=0.19)和OS(P＞0.05)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但FOLFOX組的3年無病生存率有優(yōu)于XELOX組的趨勢(shì)（77.7％vs.71.4％，P=0.29）。多因素分析結(jié)果顯示年齡、N分期、組織學(xué)分化程度、術(shù)后首次化療時(shí)間及輔助化療時(shí)間是影響患者DFS的獨(dú)立預(yù)后因子(P＜0.05)

11、。安全性方面，兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、周圍神經(jīng)毒性及手足綜合癥，大多數(shù)為1/2級(jí)，患者可以耐受。XELOX組3級(jí)手足綜合癥發(fā)生率明顯高于FOLFOX組(P=0.030)，但中性粒細(xì)胞減少、黏膜炎的發(fā)生率均低于FOLFOX組，且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001和P=0.035)。經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示:XELOX組的成本明顯高于FOLFOX組，但兩組預(yù)防和處理不良反應(yīng)的藥物費(fèi)用個(gè)體差異大，無法準(zhǔn)確評(píng)估，未納入本研究的成

12、本分析。
　　結(jié)論:
　　卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX方案）與氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX方案）輔助治療Ⅱ期或Ⅲ期的結(jié)腸癌，均具有良好的療效和安全性，二者在提高術(shù)后DFS和OS方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。XELOX的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者具有更好的耐受性和依從性，且卡培他濱口服給藥方便，節(jié)省醫(yī)療資源，避免靜脈化療并發(fā)癥的發(fā)生，但其成本較高，臨床用藥時(shí)要綜合考慮患者的身體狀況及經(jīng)濟(jì)情況，在確保治療效果的前提下為患者