化合物hERG鉀離子通道抑制作用及基因毒性預(yù)測研究.pdf

1、hERG(humanether-a-go-gorelatedgene)鉀離子通道被阻滯會(huì)導(dǎo)致心臟中毒和心室復(fù)極延長（長QT綜合癥），嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致暈厥或猝死。常用的hERG鉀離子通道毒性分析方法有:膜片鉗技術(shù)、放射配體結(jié)合檢測法、熒光分析法以及銣離子遷移法。對(duì)于藥物早期研發(fā)來說，上述方法效率低而且昂貴。因此，在藥物研發(fā)的初期，利用計(jì)算機(jī)模型對(duì)化合物是否具有hERG鉀離子通道抑制作用進(jìn)行計(jì)算預(yù)測研究是必要的，并且可以提高藥物開發(fā)的效率。

2、本論文第一部分對(duì)hERG鉀離子通道抑制作用進(jìn)行了研究。
　　 化合物是否具有基因毒性，也是藥物研發(fā)中需要考慮的重要因素。雖然目前已經(jīng)有多種體內(nèi)體外方法可以測試化合物的基因毒性，但是，在藥物研發(fā)的早期，人們更希望有計(jì)算化學(xué)的模型可以用于對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，以節(jié)省人力和物力。本論文第二部分運(yùn)用計(jì)算化學(xué)的方法，建立了一系列化合物基因毒性的預(yù)測模型。
　　 本論文主要包含以下研究內(nèi)容:
　　 第一部分基于含有1969個(gè)

3、化合物的hERG鉀離子通道阻滯劑與非阻滯劑數(shù)據(jù)集。使用支持向量機(jī)的方法，建立了兩組模型來區(qū)分一個(gè)化合物是否具有hERG毒性。第一組模型選取了MACCSfingerprints作為描述符，而第二組模型是基于MOE描述符。以MACCSfingerprints所建立的前100個(gè)模型對(duì)測試集預(yù)測的平均正確率和平均馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為90％和0.77。以MOE描述符所建立的后100個(gè)模型對(duì)測試集預(yù)測的平均正確率和平均馬修斯相關(guān)系數(shù)分別為89％和0

4、.74。通過對(duì)描述符進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，分子疏水性和親油性是決定一個(gè)化合物分子具有hERG鉀離子通道阻滯作用的重要因素。其他一些分子性質(zhì)如分子靜電性質(zhì)、基于范德華表面積的性質(zhì)、剛性鍵的數(shù)量和分子表面皺紋也會(huì)對(duì)化合物是否具有hERG鉀離子通道阻滯作用有重要影響。
　　 此外，本章還使用了Y-擾亂的方法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)定性，對(duì)得到的最優(yōu)模型做Y-擾亂，證明所建立的模型是有效的。
　　 第二部分基于從美國環(huán)境保護(hù)署(EPA)所公布的基因