結(jié)直腸癌 - yd

1、結(jié)直腸癌發(fā)病相關檢測項目結(jié)果簡析,,一、結(jié)直腸癌的發(fā)病 1、生理病理 2、病理分型與分期 3、病因 二、檢測項目介紹 1、靶向治療 2、預后判斷 3、Lynch綜合征,內(nèi)容目錄,4、分類 5、診斷 6、治療,第一部分結(jié)直腸癌的發(fā)病（colorectal cancer，CRC）,,,,,一、生理、病理,小腸：十二指腸、空腸、回腸結(jié)直腸（

2、原稱大腸）： 結(jié)腸：包括盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸，下接直腸，成人結(jié)腸約150cm。 直腸：上接乙狀結(jié)腸，下連肛管，長約12-15cm。,正常結(jié)直腸H&E圖400倍,結(jié)直腸癌H&E圖200倍,結(jié)直腸癌H&E對比圖,,,,,固有層,粘膜肌層,,肌層,正 常上 皮,增 生微腺瘤,早 期腺 瘤,中 期腺 瘤,晚 期腺 瘤,癌,浸 潤轉(zhuǎn) 移,,,APC,MCC

3、hMSH2hMLH1hPMS1hPMS2,K-ras,DCCSMAD2/4,P53,nm23,其它,,,,,,,,,,,,,,?,,,,,結(jié)直腸腫瘤癌變過程分子事件模式圖,結(jié)直腸癌的發(fā)生，是一個長期的、多因素的、分階段的過程。包括：正常、增生、腺瘤、癌多個階段,二、分型與分期,1、AJCC(美國癌癥聯(lián)合委員會)分期2、TNM分期 (適用于所有癌癥)3、Duke’s分期(結(jié)直腸癌中常用),Duke’s（杜氏）分期A期：癌

4、僅限于腸壁內(nèi)，又分為三個亞期 A1期：癌局限于粘膜和粘膜下層 A2期：累及腸壁淺肌層 A3期：累及腸壁深肌層B期：穿透腸壁但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者C期：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者但尚可根治性切除D期：已有遠處轉(zhuǎn)移或廣泛侵襲鄰近臟器并無法切 除者,三、發(fā)病影響因素,,,,遺傳背景,飲食因素,生活環(huán)境,高脂高蛋白低纖維素,體力活動精神創(chuàng)傷吸煙......,腸息肉史家族腫瘤史..

5、....,,癥狀史,潰瘍性結(jié)腸炎慢性腹瀉闌尾炎史......,結(jié)直腸癌的癌前病變,家族性息肉?。猴@性遺傳，腺瘤發(fā)生15年以后開始惡變，癌變率可高達100％，息肉數(shù)＞100個。腺瘤性息肉：體積愈大癌變率愈高，直徑超過2cm時其癌變可能即達30％。潰瘍性結(jié)腸炎：當病史超過25年時其癌變率可以增加至25％。,高危人群,（1）一級親屬有結(jié)直腸癌史者。（2）有癌癥史或腸道腺瘤或息肉史。（3）大便隱血試驗陽性者。（4）以下五種表現(xiàn)二

6、項以上者：粘液血便、 慢性腹瀉、慢性便秘、慢性闌尾炎史及精神創(chuàng)傷史。,四、分類,按組織學分類：腺癌：占結(jié)腸癌的大多數(shù)粘液癌：預后較腺癌差未分化癌：易侵入小血管和淋巴管，預后最差。（如神經(jīng)內(nèi)分泌癌，申請單中通過CgA/Syn/CD56/ki67的免疫組化進行區(qū)分）,播散途徑,1、直接浸潤：直接蔓延到鄰近器官和組織，如前列腺、膀胱、子宮、腹膜等。2、種植轉(zhuǎn)移：癌細胞脫落后，盆腔或遠處腹膜的種植轉(zhuǎn)移。3、淋巴道轉(zhuǎn)移：主要轉(zhuǎn)移

7、途徑。4、血運轉(zhuǎn)移 ：約1/3的病人在手術時已有肝轉(zhuǎn)移，而肺、腦、骨多繼發(fā)于肝轉(zhuǎn)移。（申請單中，通過CDX-2/CK7/CK20/villin的IHC來判斷原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌）,五、結(jié)直腸癌的診斷,癥狀體征糞便隱血試驗腫瘤標記物檢查：Dukes A、B、C、D期病人的血清CEA陽性率依次分別為25%、45%、75%和85%左右；CEA主要用于預測直腸癌的預后和監(jiān)測復發(fā)。 影像學檢查：超聲、CT、MRI、結(jié)腸造影等檢查，廣泛應用于腫

8、瘤局部和轉(zhuǎn)移病灶的診斷。結(jié)腸鏡檢查：是最可靠的檢查方法，可行病理活檢；同時全面的纖維結(jié)腸鏡檢查有利于結(jié)直腸多原發(fā)癌的檢出。,六、結(jié)直腸癌的治療1、外科治療2、化 療 鉑類、5-FU（卡培他濱）、伊立替康3、放 療4、靶向治療 西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐單抗,第二部分檢測項目介紹（colorectal cancer，CRC）,1、靶向治療,2、預后,3、Lynch綜合征,1、靶向治療,2、預

9、后,3、Lynch綜合征,EGFR信號通路,對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用；EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失等異常，會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。,西妥昔單抗（愛比妥）：能阻止EGFR與其天然配體結(jié)合，打斷細胞自泌性無限增殖的惡性循環(huán)，抑制腫瘤細胞增殖。 主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。,帕尼單抗（維克替比）：與EGFR相結(jié)合，可阻止其與EGF或TGF-alpha結(jié)合，從而阻斷癌細胞生長。 主

10、要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。,腫瘤情況下,用藥情況下,,K-RAS 基因? RAS 基因家族: HRAS, KRAS, NRAS? KRAS: 其編碼的KRAS蛋白控制至少2個信號通路： PI3K/PTEN/AKT和RAF/MEK/ERK，是靶向藥物的控制位點? 腫瘤中，KRAS基因突變導致下游通路持續(xù)激活，使EGFR單抗的使用無效。? 約40%的結(jié)直腸癌伴有編碼KRAS基因的區(qū)域Exon2中的codon12和codon

11、13突變(NCCN)。,K-RAS突變檢測和CRC臨床治療,? ASCO及NCCN指南：使用西妥昔單抗/帕尼單抗前必須進行KRAS基因Exon2中的codon12和codon13突變檢測;,ASCO：美國臨床腫瘤協(xié)會；NCCN：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡,? KRAS基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不推薦使用西妥昔單抗/帕尼單抗進行治療（單用或與聯(lián)用）。不僅無效，反而增加副作用;,? KRAS基因突變者，若G13D同時發(fā)生突變(約8%)，接

12、受西妥昔單抗治療仍然顯示有較好的反應性，但與KRAS野生型患者相比，其療效仍然不高。,? KRAS基因突變者，若G13D同時發(fā)生突變(約8%)，接受西妥昔單抗治療仍然顯示有較好的反應性,生存率,時間Months,化療藥物與西妥昔單抗聯(lián)用,? KRAS基因突變者，若G13D同時發(fā)生突變(約8%)，接受西妥昔單抗治療仍然顯示有較好的反應性，但與KRAS野生型患者相比，其療效仍然不高。,KRAS突變和抗EGFR治療,? KRAS突變（4

13、0%）的患者，對抗EGFR藥物不敏感? KRAS野生型患者，少于50%對EGFR拮抗劑治療敏感,Why？？,BRAF 突變和 CRC臨床治療? 12%（5~20%）CRC患者BRAF 基因突變? BRAF 基因突變對西妥昔單抗和帕尼單抗總體反應率低,B-RAF突變檢測在腫瘤臨床中的應用? 40% 的黑色素瘤評估對B-RAF抑制劑治療? 38% 的甲狀腺癌鑒別診斷及預后提示? 12% 結(jié)直腸癌，評估抗EGF

14、R藥物治療， Lynch綜合征治療，以及預后判斷。,PIK3CA 突變和 CRC臨床治療? PIK3CA基因突變在結(jié)直腸癌中突變頻率為13.6–32%，突變熱點發(fā)生在Exon9（60%~65%）和Exon20(20%~25%)? PIK3CA基因Exon20突變對治療結(jié)直腸癌的EGFR單克隆 抗體西妥昔單抗和帕尼單抗耐藥? PIK3CA基因Exon20突變對結(jié)腸癌患者的預后較差，對直腸癌患者的局部復發(fā)風險

15、增加,那些人對抗EGFR單抗敏感？? KRAS+: 不敏感? KRAS和BRAF突變幾乎不同時發(fā)生（一個病人只發(fā)生其中一種突變），建議kras陰性進行Braf檢測? KRAS-/BRAF+: 敏感性差?? KRAS-/BRAF-/NRAS+: 敏感性差? KRAS-/BRAF-/ PI3K+(Exon 20):敏感性差? KRAS-/BRAF-/PI3K-/PTEN+: 敏感性差? KRAS, BRAF,NRAS,P

16、I3K,PTEN：50%病人不敏感,,NCCN指南推薦用藥,1、靶向治療,2、預后,3、Lynch綜合征,判斷結(jié)直腸癌預后的分子標志物 ? MSI狀態(tài)：異常（MSI+），預后好 ? TP53： 正常，預后好 ? PI3K： 正常PI3K，預后好 ? K-RAS: 正常K-RAS，預后好 ? B-RAF: 正常B-RAF，預后好 ? EGFR: 正常EGFR，預后好,1、靶向治

17、療,2、預后,3、Lynch綜合征,Lynch綜合癥：?是一種單基因顯性遺傳疾病；?在結(jié)直腸癌中，也叫做遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）?分為Lynch I (無腸外腫瘤)，占所有結(jié)直腸癌5-15%；Lynch II (伴腸外腫瘤）包括：子宮內(nèi)膜, 胃,卵巢,小腸,膀胱,腦,腎,腎盂, 膽道。,,Lynch綜合征相關腫瘤,結(jié)直腸,

18、子宮內(nèi)膜,胃,卵巢,肝膽管,輸尿管,小腸,腦/神經(jīng)系統(tǒng),中國的HNPCC診斷標準：家系中至少有2例明確診斷的結(jié)直腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹關系，并符合以下條件之一：（1）至少1例為多發(fā)性大腸癌患者（包括腺瘤）；（2）至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲；（3）家系中至少1人患HNPCC相關腸外惡性腫瘤（包括胃癌，子宮內(nèi)膜癌，小腸癌，輸尿管或腎盂癌，卵巢癌，肝膽系統(tǒng)癌）,臨床診斷標準,HNPCC的分子診斷,MMR

19、基因突變是HNPCC患者最重要的分子特征 MMR缺陷會引起腫瘤細胞DNA發(fā)生微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability, MSI）— 高度不穩(wěn)定性（MSI-H）— 低度不穩(wěn)定性（MSI-L）— 微衛(wèi)星序列穩(wěn)定（MSS）? HNPCC或HNPCC相關腫瘤中>90%的患者以及15%的散發(fā)性CRC中都發(fā)現(xiàn)有MSI,MMR基因家族,MMR (錯配修復),,,Base pair mismatch,

20、Normal DNA repair,Defective DNA repair (MMR+),,ASCO,10-15%,,,1%,80+%,MSI(Microsatellite Instability),CIN (Chromosome Instability),HNPCC,Sporadic MSI(+),MMR 胚系突變MLH1、MSH2MSH6、PMS2,,15-20%,2 to 5%,? MMR蛋白MLH1基因啟動子區(qū)的過甲基

21、化? 多發(fā)生于老年患者,80-85%,結(jié)直腸癌的分子分類,Acquired APC, p53, DCC, kras, LOH,...,APC 胚系突變,FAP,Sporadic,,HNPCC檢測流程,金域醫(yī)學檢驗Lynch綜合征檢測推薦流程,? MSI+的Ⅱ期CRC患者對5-FU藥物不敏感；? 所有MSI+的CRC患者預后好；? 評估Lynch綜合征。 MD Anderson Cancer Center推薦：所有

22、CRC患者均檢測MSI,MSI檢測的意義,識別Lynch綜合征患者的意義,Lynch綜合征患者是第二原發(fā)性腫瘤（ 結(jié)直腸癌和結(jié)腸外腫瘤 ）的高危人群Lynch綜合征患者親屬可從基因檢測中獲益MSI+的CRC患者對單用5-FU類藥物耐藥所有MSI+的CRC患者，預后好,風險評估及預防? 監(jiān)測CRC? 25歲開始檢測：延長壽命13.5歲? 25歲預防性切除結(jié)腸可延長壽命15? 沒有個體的 MMR變異，并不排除HN

23、PCC，還需預防性檢測,結(jié)直腸癌診斷流程：1、靶向治療：KRAS、BRAF、PIK3CA基因檢測2、MSI檢測：免疫組化、分子檢測3、HNPCC：MMR基因突變檢測4、相關影響因素的排除5、根據(jù)化療方案進行藥物免疫組化及藥物基因組學測定,腫瘤相關突變熱點基因（NGS）——結(jié)直腸癌,EGFR、 KRAS、 BRAF、 APC、 PIK3CA、PTEN 、TP53 、 CTNNB1、GNAS、MLH1、NRAS、SMAD4、SR