國(guó)家自然科學(xué)基金原發(fā)性高血壓相關(guān)基因的snps關(guān)聯(lián)分析s

1、原發(fā)性高血壓相關(guān)基因的SNPs關(guān)聯(lián)分析一、立論依據(jù)基因組計(jì)劃（humangenomeprojectHGP）的完成及多個(gè)物種基因組的完全測(cè)序[1.2.3]，為人們系統(tǒng)地研究基因功能及相關(guān)遺傳病提供了極大的幫助，人類基因組計(jì)劃的完成還促進(jìn)了單核苷酸數(shù)據(jù)庫(kù)的建成，并由此興起了一門新的學(xué)科——單堿基多態(tài)性學(xué)（SniPs，SNPology）[4]。SNPs是繼限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性和微衛(wèi)星多態(tài)性這兩種遺傳標(biāo)記之后，出現(xiàn)的“第三代DNA遺傳標(biāo)記”。單

2、核苷酸多態(tài)性是指在基因組內(nèi)DNA中某一特定核苷酸位置上存在轉(zhuǎn)換、顛換、插入、缺失等變異所引起的DNA序列多態(tài)性，即SNPs是染色體DNA序列的某個(gè)位點(diǎn)上存在的單個(gè)堿基變化，如果在較大數(shù)量的人群中發(fā)生頻率超過(guò)1%，即可認(rèn)為是較古老的SNPs，而不是新近個(gè)體的突變事件。理論上，SNPs可以分別為二等位、三等位、四等位基因，也即DNA序列中某一位點(diǎn)的堿基可以是四種單核苷酸中的任意兩種、三種或全部四種。然而，實(shí)際上在人類基因組中一般表現(xiàn)為二等位

3、基因(biallelic)，即二態(tài)性標(biāo)記，非此即彼。正因?yàn)檫@二態(tài)性標(biāo)記，在基因組篩查中往往只需的分析，而不用分析片段的長(zhǎng)度，這有利于自動(dòng)化技術(shù)的應(yīng)用。SNPs在人類基因中數(shù)量多分布廣，平均不到1000bp個(gè)中就存在一個(gè)SNPs位點(diǎn)，即在人類30億堿基中至少有300萬(wàn)個(gè)SNPs[5.6]。可能是選擇壓力的原因，SNPs在基因組中的分布是不均勻的[7]。根據(jù)SNPs在基因中的位置可分為編碼區(qū)SNPs（codingregionSNPscSNP

4、s），基因周邊SNPs(perigenicSNPspSNPs)和基因間SNPs(intergenicSNPsiSNPs)三類。不同的區(qū)域出現(xiàn)的頻率不同，彼此可相差100倍[7]。編碼區(qū)域核苷酸多樣性為其他區(qū)域的四分之一，而且其中約一半為非同義突變[8]。隨著基因組計(jì)劃的完成，人類即進(jìn)入了后基因組時(shí)代，后基因時(shí)代的重點(diǎn)已由全基因組序列測(cè)定轉(zhuǎn)移到了對(duì)基因組中個(gè)體基因多態(tài)性和功能的研究[9]。個(gè)體基因多態(tài)性的主要形式是SNPs，隨著分子生物學(xué)

5、分子遺傳學(xué)及生物信息學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，使人們認(rèn)識(shí)到主要是基因組DNA序列中的這些SNPs變異造成了人類在身材、體形、膚色、對(duì)疾病的易感性、疾病表型和對(duì)藥物治療反應(yīng)等方面的顯著差異。自從1996年[10]SNPs被公認(rèn)為“第三代DNA遺傳標(biāo)記”以來(lái)，研究SNPs與疾病的相關(guān)性方興未艾。隨著分子生物技術(shù)的日新月異，遺傳藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)也得到了強(qiáng)有力的推動(dòng)，個(gè)體化醫(yī)學(xué)的概念也在此背景下逐步發(fā)展起來(lái)。怎樣基于遺傳藥理學(xué)的發(fā)展而發(fā)展個(gè)體化醫(yī)學(xué)，

6、已成為現(xiàn)實(shí)可能并開始在臨床醫(yī)學(xué)中得到逐步實(shí)踐。疾病基因SNPs多態(tài)性的研究，需要考慮每一單個(gè)疾病的病理生理特點(diǎn)，選擇合適的侯選基因，研究基因多態(tài)性與臨床表現(xiàn)型之間可能的內(nèi)在聯(lián)系，進(jìn)而分析基因多態(tài)性對(duì)特定基因功能的影響。從疾病基因型來(lái)剖析疾病臨床表現(xiàn)多樣性，有助于從基因水平重新認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)，使我們朝著個(gè)體化臨床醫(yī)學(xué)的方向邁進(jìn)了堅(jiān)實(shí)和關(guān)鍵的一步[11]。原發(fā)性或遺傳性高血壓（essentialhypertensionEH）研究的主要任務(wù)是

7、闡明血壓升高的遺傳機(jī)制，也就是尋找高血壓相關(guān)基因。對(duì)這一研究的突破不僅能使我們更好地理解高血壓發(fā)生的病理生理機(jī)制，而且還能指導(dǎo)我們對(duì)原發(fā)性高血壓進(jìn)行早期診斷、預(yù)防和治療。原發(fā)性高血壓是一種危害人類健康的常見病，有明顯的家族聚集傾向。這種復(fù)雜的多基因病是由遺傳因子和環(huán)境條件共同決定的，遺傳因素較環(huán)境因素更具重要意義。其中，遺傳因素在原發(fā)性高血壓發(fā)生中的比率約占3050%。若干微效共顯性基因的累積效應(yīng)導(dǎo)致這個(gè)復(fù)雜疾病的遺傳。迄今為止，已研究

8、了一系列相關(guān)基因，包括腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的位點(diǎn)，上皮鈉通道的位點(diǎn)，兒茶酚胺腎上腺素能的功能位點(diǎn)，腎激肽釋放酶激肽系統(tǒng)位點(diǎn)，α內(nèi)收蛋白的位點(diǎn)，脂蛋白代謝，激素受體或生長(zhǎng)因子基因位點(diǎn)等，但基于單一基因所作的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果并不完全一致[12]。Halushka等在74個(gè)歐洲與非洲后代中研究了高血壓侯選基因的SNPs，發(fā)現(xiàn)了874個(gè)侯選SNPs，這些SNPs在基因組中存在的區(qū)域較廣，且在不同病人亞群中植家泊嬖誆鉅臁鑒于RAS系統(tǒng)在血壓[5]

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