生物制藥穩(wěn)定性

1、生物制藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求貯藏期要求大于6個(gè)月時(shí)，至少需申報(bào)6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。貯藏期要求小于6個(gè)月時(shí)，最初申報(bào)所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的原料藥而定。在向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)全套資料時(shí)，如果穩(wěn)定性資料是由試生產(chǎn)規(guī)模的發(fā)酵及純化工藝所生產(chǎn)的原料藥研究得來的，而該試生產(chǎn)規(guī)模比規(guī)模化生產(chǎn)小，則申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，對(duì)最初三批規(guī)模化生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料藥的質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)?；a(chǎn)制品的質(zhì)

2、量。此外，中試生產(chǎn)的原料藥的生產(chǎn)工藝和貯存條件亦應(yīng)與規(guī)?；a(chǎn)相同。進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料應(yīng)貯藏在能充分代表其規(guī)?；a(chǎn)所使用的真實(shí)容器中，也可將用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料藥置于較小容器中，但這些容器應(yīng)與規(guī)模化生產(chǎn)所用容器的材料及封口的方式相同。42半成品生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)過程中，某些半成品的質(zhì)量控制對(duì)成品的生產(chǎn)不可缺少。通常，生產(chǎn)商應(yīng)檢驗(yàn)半成品，以得到內(nèi)控?cái)?shù)據(jù)和工藝限度，確保其穩(wěn)定性在開發(fā)的工藝范圍之內(nèi)。當(dāng)允許使用試生產(chǎn)資料時(shí)，生產(chǎn)商

3、應(yīng)確定這些數(shù)據(jù)是否可用于生產(chǎn)規(guī)模的工藝中去。43制劑應(yīng)提供至少3批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的制劑的穩(wěn)定性資料。如可能，用于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的各批次應(yīng)源于不同批號(hào)的原料藥。當(dāng)貯藏期要求大于6個(gè)月時(shí)，至少需申報(bào)6個(gè)月的用定性試驗(yàn)資料。如貯藏期小于6個(gè)月時(shí)，最初申報(bào)所需的最短穩(wěn)定性資料將依不同的制劑而定。制劑的有效期應(yīng)根據(jù)申報(bào)的真實(shí)數(shù)據(jù)而定。由于效期是依據(jù)所審查資料中的真實(shí)時(shí)間和確實(shí)溫度數(shù)據(jù)而制定的，因此在審評(píng)過程中對(duì)原始穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)可不斷更新。進(jìn)行

4、穩(wěn)定性試驗(yàn)的制劑質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量。在向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)全套資料時(shí)，如果穩(wěn)定性資料是由試生產(chǎn)工藝制備的制劑研究得來，則申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批淮后對(duì)最初三批規(guī)?；a(chǎn)的制劑進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。當(dāng)效期的制定是依據(jù)試生產(chǎn)批次制劑的數(shù)據(jù)，而生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與試生產(chǎn)制定的規(guī)范不符或其質(zhì)量不能代表用于臨床前和臨床研究的產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)報(bào)告管理機(jī)構(gòu)以便采取適當(dāng)?shù)拇胧?4樣品選擇對(duì)一個(gè)具有不同裝量(如1ml

5、、2m1或10m1)、不同單位(如10個(gè)單位、20個(gè)單位、或50個(gè)單位)或不同重量(如1mg、2mg或5mg)的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，可采用矩陣法或歸一法選擇樣品。矩陣化設(shè)計(jì)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)方法，據(jù)此，只要證明被測(cè)樣品的穩(wěn)定性代表了總體樣品的穩(wěn)定性，就可在不同的取樣點(diǎn)取出不同的一部分樣品進(jìn)行測(cè)定。同；制劑中樣品的不同之處應(yīng)加以表明，如不同的批號(hào)、規(guī)格、大小不同的相同容器和閉塞物，在某些情況可能連容器刷塞系統(tǒng)也不盡相同。矩陣化設(shè)計(jì)

6、不適用于其不同之處會(huì)影響穩(wěn)定性的樣品，如不同濃度、不同容器刷塞物；因在這種情況下，不能證實(shí)在貯存條件下，對(duì)它們的影響是一致的。如果相同濃度和相同密封系統(tǒng)的容器用于3種或3種以上的裝量時(shí)，生產(chǎn)商可僅選取最小和最大的裝量來作穩(wěn)定性試驗(yàn)，即歸一法。歸一法的設(shè)計(jì)是假設(shè)在兩個(gè)極端條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果能代表中間條件下的樣品穩(wěn)定性。有時(shí)，需證明在兩個(gè)極端條件下收集的數(shù)據(jù)確能代表所有樣品的情況。5反映穩(wěn)定性的指標(biāo)總的來說，沒有哪一個(gè)單獨(dú)的穩(wěn)定性測(cè)試方

7、法或參數(shù)能期反映生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性特征的全貌，生產(chǎn)商應(yīng)設(shè)計(jì)一系列穩(wěn)定性試驗(yàn)指標(biāo)，以便能保證檢測(cè)出制品成分、純度及效價(jià)的變化。申報(bào)者應(yīng)將驗(yàn)證穩(wěn)定性指標(biāo)的方法和穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一并上報(bào)，采用哪些穩(wěn)定性指標(biāo)應(yīng)以不同的制劑而定。下列各節(jié)不準(zhǔn)備列出全部指標(biāo)，而是列出了能證明制劑穩(wěn)定性的一些產(chǎn)品特征。51方案在向管理部門申請(qǐng)制品上市的檔案中，應(yīng)包括原料藥和制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的詳細(xì)方案，以支持所建議的貯藏條件和有效期。方案中包括所有能證明生物技

8、術(shù)產(chǎn)品及生物制品整個(gè)有效期的穩(wěn)定性所必需的資料，如明確的標(biāo)難規(guī)范和試驗(yàn)間隔。所使用的統(tǒng)計(jì)方法也應(yīng)在三方制定的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中收載。52效價(jià)當(dāng)制劑的用途與明確的、可測(cè)定的生物活性相關(guān)時(shí)，效價(jià)測(cè)定應(yīng)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。本指導(dǎo)中在闡述穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的時(shí)，提到效價(jià)是指制劑能達(dá)到其預(yù)期作用的一種能力，它是根據(jù)制劑的某種屬性用一個(gè)合適的定量方法來測(cè)定的。一般來說，當(dāng)效價(jià)用與其相同的參比物質(zhì)的效價(jià)表示時(shí)，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的效價(jià)

9、的相互比較才是有意義的。為此，分析試驗(yàn)中應(yīng)包括經(jīng)與國(guó)家或國(guó)際參比物質(zhì)直接或間接標(biāo)化的參比物質(zhì)。在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中，應(yīng)規(guī)定效價(jià)研究的合理間隔期，其結(jié)果以生物活性單位表示，如有可能，單位應(yīng)與國(guó)家或國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化。如尚未建立相應(yīng)的國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定結(jié)果可用經(jīng)標(biāo)化的內(nèi)部參比物質(zhì)的單位表示。某些生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，其效價(jià)取決于其活性成分與另一種物質(zhì)或佐劑的嵌合，這時(shí)，應(yīng)在真實(shí)時(shí)間真實(shí)溫度(包括裝運(yùn)條件)的條件下，測(cè)定活性成分與載

10、體或佐劑的解離度。對(duì)于這類制品，有時(shí)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)較為困難，因?yàn)轶w外生物活性的檢測(cè)方法和物理化學(xué)試7測(cè)試次數(shù)由于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的效期可從幾天到幾年不等，難以制定統(tǒng)一的適用于各類生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)的期限和測(cè)試次數(shù)。然而，除少數(shù)品種外，大多數(shù)已上市和即將上市的產(chǎn)品，其貨架壽命一般在半年到5年之間，因此，制定該指導(dǎo)原則所依據(jù)的貨架壽命是在這個(gè)范圍之內(nèi)。另外，還應(yīng)考慮到在較長(zhǎng)貯藏期內(nèi)的不同時(shí)段，生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的降解可能

11、不受相同因素的影響。如預(yù)定貨架壽命在1年或1年以內(nèi)，真實(shí)時(shí)間穩(wěn)定性研究應(yīng)為前3個(gè)月每月進(jìn)行一次，以后每3個(gè)月一次。如預(yù)定貨架壽命在1年以上，穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在貯藏期的第一年每3個(gè)月進(jìn)行一次，第二年每6個(gè)月進(jìn)行一次，以后每年進(jìn)行一次。以上所規(guī)定的測(cè)試次數(shù)適用于產(chǎn)品在批準(zhǔn)前的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如在該產(chǎn)品批難后，提供的數(shù)據(jù)說明產(chǎn)品仍是相當(dāng)穩(wěn)定的，則可減少穩(wěn)定性試驗(yàn)次數(shù)。當(dāng)有數(shù)據(jù)說明產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有降低時(shí)，申報(bào)者可遞交一份方案，說明在批準(zhǔn)后的產(chǎn)品長(zhǎng)期穩(wěn)定

12、性試驗(yàn)中可刪去某些特定時(shí)段(如9個(gè)月試驗(yàn))8規(guī)范雖然生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品在貯藏期內(nèi)易于發(fā)生明顯的活性降低、物理化學(xué)變化或降解，但國(guó)際和國(guó)家的規(guī)范都沒有提供制品出廠時(shí)和效期結(jié)束時(shí)在質(zhì)量上的區(qū)別。目前，對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品在貨架壽命期限內(nèi)的活性降低、物化變化或降解產(chǎn)物，尚未分門別類地提出最大可接受降低值的建議，應(yīng)隨不同制品的情況而定。制品在整個(gè)貨架壽命期內(nèi)應(yīng)符合其保證安全純度和效價(jià)的規(guī)范，這些規(guī)范和限度是通過對(duì)所有資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算而得

13、到的。如在出廠時(shí)和有效期內(nèi)采用不同的規(guī)范，則應(yīng)有足夠數(shù)據(jù)證明，不同的規(guī)范對(duì)臨床效果不受影響。9標(biāo)簽對(duì)于大多數(shù)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品，建議標(biāo)明明確的貯藏溫度。對(duì)不能冷凍的產(chǎn)品另行說明。若產(chǎn)品要求避光和防濕，建議在各類容器包裝和說明書中標(biāo)明。標(biāo)簽應(yīng)符合當(dāng)?shù)貒?guó)家和地區(qū)的有關(guān)規(guī)定。10術(shù)語連接體連接體是指一個(gè)活性成分(如多膚、碳水化合物等)通過共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵與載體(如蛋白質(zhì)、多肽、無機(jī)鹽等)連接，以增強(qiáng)制品的效力或穩(wěn)定性。降解產(chǎn)物隨時(shí)間的過去

14、導(dǎo)致發(fā)生的變化而產(chǎn)生的分子，如在本指導(dǎo)原則中所敘述的在產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)中所發(fā)生的。這種變化的發(fā)生可能是產(chǎn)品的生產(chǎn)或儲(chǔ)藏過程中引起的(如去氨基、氧化聚合、蛋白質(zhì)水解)。對(duì)于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品而言，有些降解產(chǎn)物可能具有活性。雜質(zhì)指既不是原料藥本身成分，也不是賦形劑或制劑的添加劑成分，卻存在于原料藥和制劑中的任何其他的成分。半成品對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品來講，半成品是生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的、對(duì)進(jìn)一步生產(chǎn)原料藥和制劑極為關(guān)鍵的物質(zhì)，它不是原料藥也

15、不是成品。半成品一般是可以定量的，并且可通過標(biāo)準(zhǔn)判斷在進(jìn)行下一步生產(chǎn)工藝之前該生產(chǎn)步驟是否完成。半成品包括進(jìn)一步進(jìn)行分子修飾的產(chǎn)品或?yàn)樯锼幍姆€(wěn)定性試驗(yàn)方案可參考ICHQ5C生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量：生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)圖片中是阿達(dá)木單抗的制劑穩(wěn)定方案，供你參考。像這種4℃冷藏的生物制品是否需要做加速穩(wěn)定試驗(yàn)，假如做的話，溫度應(yīng)該如何設(shè)定？個(gè)人認(rèn)為加速穩(wěn)定試驗(yàn)主要是考察偏離標(biāo)簽貯藏條件對(duì)制品的影響，假如標(biāo)簽是4℃，加速穩(wěn)定的溫度設(shè)