醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-14-染色體病

1、染色體疾病,chromosomal disorder,染 色 體 病,先天性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變導(dǎo)致的疾病稱染色體病（chromosomal disease). 染色體發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)的畸變，必然累計(jì)多個(gè)基因的增加或減少，從而使機(jī)體出現(xiàn)由這些基因改變所致的多種異常性狀，所以常表現(xiàn)為綜合征。,染色體病分類,常 染 色 體 ?。╝utosomal disease） 性染色體異常綜合征 染色體異常攜帶者,三體綜合征單

2、體綜合征部分單體綜合癥部分三體綜合征嵌合體,,性染色體數(shù)目異常綜合征性染色體結(jié)構(gòu)畸變,,染色體病特點(diǎn),染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容）、生長、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。,一、染色體病的發(fā)生率染色體異常常見于：自然流產(chǎn)胎兒

3、 高齡孕婦胎兒 先天畸形或發(fā)育異?；颊?不育或流產(chǎn)夫婦染色體異常中以染色體數(shù)目異常為主，特別是非整倍體中的三體型,第一節(jié) 染色體病發(fā)病概況,染色體異常發(fā)生率,新生兒染色體異常發(fā)生率0.47%~0.84%，平均0.625%。常見的常染色體數(shù)目異常有3種：21三體、18三體、13三體

4、常見的性染色體數(shù)目異常有：45，X0、47，XXX、 47，XXY、 47，XYY,新生兒染色體異常發(fā)生率,自然流產(chǎn)胎兒中有一半為染色體異常所致 三倍體和四倍體占20% 45，X常見18% 16三體在流產(chǎn)胎兒中常見,自然流產(chǎn)胎兒,產(chǎn)前診斷中，80%為高齡孕婦產(chǎn)前診斷中，Down綜合征占染色體異常一半,產(chǎn)前診斷胎兒,有過染色體異常的自然流產(chǎn)胎兒，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其年輕女性,染色體異常胎兒自然流產(chǎn)后再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),核型

5、正常男性產(chǎn)生非整倍體精子比例：1%~5%,生殖細(xì)胞的染色體異常,染色體分析的臨床指征,特殊面容發(fā)育異常染色體畸變因素接觸史等,共有表型：① 智力低下（先天性、非進(jìn)行性）② 生長發(fā)育遲緩③ 先天性心臟?、?先天性多發(fā)畸形⑤ 皮紋改變,第二節(jié) 常染色體病,三體綜合征：,指某一號(hào)同源染色體的數(shù)目有三個(gè)，即細(xì)胞的染色體總數(shù)為47條的染色體病。較常見的有21三體、18三體、13三體等。,第二節(jié) 常染色體病,,三體綜合征,1．2

6、1三體綜合征:又稱Down綜合征(Down’s syndrome)或先天愚型，是1866年由Langdon Down首次記載。1959年Lejeune證明與一條額外的21號(hào)染色體有關(guān)。發(fā)病率1/600～1/800 新生兒 。,,臨床表現(xiàn)： ① 智力低下； ② 生長發(fā)育遲緩； ③ 多發(fā)畸形： 特殊面容、指短、通貫手、其它畸形。,21三體綜合征,Down綜合征的遺傳分型,游離型 易位型 嵌合型,21三體綜

7、合征,① 游離型：占92.5％，47, XX(XY), ＋21,由于減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致,21三體綜合征,① 游離型：占92.5％，47, XX(XY), ＋21,Down綜合征的遺傳分型,由于減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂不分離,母方占95%，5%發(fā)生于父親,其發(fā)病率隨母親年齡增高而增大,① 游離型,Down綜合征的遺傳分型,② 易位型：約占5%，新增的21號(hào)染色體非獨(dú)立存在，而是易位到

8、另一條近端著絲粒染色體上(D組或G組),染色體發(fā)生羅伯遜易位，患者的染色體總數(shù)為46條,為假二倍體。 如：14/21、21/21。,Down綜合征的遺傳分型,② 易位型：較多易位型為D/G，其中最常見為14/21易位；一般認(rèn)為引起易位型D/G易位先天愚型原因有二：其一：是父親或母親在形成配子時(shí)發(fā)生D/G易位，即3/4是散發(fā)病例，新發(fā)生的，是最主要原因。其二：是遺傳原因造成,即由雙親之一是平衡易位攜帶者（balanced

9、 translocation carrier）親代核型：45, XX(XY), －14, －21, ＋t (14q21q) 45, XX(XY), －21, ＋t (21q21q),21/21 (同源)染色體平衡易位攜帶者子女核型,③ 嵌合型：占2.5％，46/47,由于胚胎發(fā)育早期卵裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致,① 游離型,Down綜合征的遺傳分型,② 易位型,Down綜合征發(fā)生的分子機(jī)制

10、,21號(hào)染色體上與DS表型相關(guān)的基因,與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因 DSCAM 、ADNP 、DSCR1基因 與先天性心臟缺陷（congenital heart defects，CHD）有關(guān)的基因 COL6A1/2基因、 KCNE-2基因、 與白血病有關(guān)的基因 AML1基因 與肌張力低下有關(guān)的基因 MNBH/DYRK1基因,Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防,診斷 臨床篩查、染色體檢查、 FISH檢測(cè)等 治療 預(yù)防

11、 35歲以上孕婦 30歲以下但生育過患兒的孕婦 平衡易位攜帶者 嵌合體,染色體分析,,,,21三體FISH診斷,,,,Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防,預(yù)后 ¾流產(chǎn)，1/4出生 多數(shù)30歲前死亡 8%能活到40歲遺傳咨詢 孕中期“三聯(lián)篩查”，即甲胎蛋白、雌三醇、絨毛膜促性腺激素 孕早期抑制素A篩查 檢出平衡易位攜帶者,18-三體綜合征,1

12、960年Edward等首先描述，故稱為Edward 綜合征，18號(hào)染色體三體—18三體。1）發(fā)病率：1/3500～8000（占新生兒）， 男女比例為 1 : 42）臨床表現(xiàn)：生長發(fā)育障礙，耳廓畸形，耳位低，小下頜，特殊握拳式。,1960年，Edward首先描述該病的體征。,Edward綜合征,,,,,,,18三體綜合征(Edwards syndrome),18三體綜合征(Edwards syndrome),3

13、)核型：（1） 47，XX（XY），+18 80%（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+18 （3）易位型,18-三體綜合征,(1)減數(shù)分裂不分離， （2）體細(xì)胞不分離， （3）雙親之一是平衡易位攜帶者。,18-三體綜合征,發(fā)病率1

14、/25000，女>男,13三體綜合征 (Patau綜合癥）,Patau綜合征,1960年，Patau 首先描述該病的體征。,,,,,,核型：（1）47，XX（XY），+13（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+13 ，10%。（3）易位型 46，XX（XY），-14，+t（13q；14q）,13三體綜合征 (Patau綜合癥）,原因：（1）減數(shù)分裂不分離，（2）體細(xì)胞不分離，（3）雙之一是平衡易位攜帶者。,1

15、3三體綜合征 (Patau綜合癥）,部分三體綜合征或部分單體綜合征,貓叫綜合征 (5p－綜合征，Cri-du-chat syndrome),常染色體單體性——致死（死胎、流產(chǎn)）,發(fā)病率：1/50,000 女性>男性。 臨床表現(xiàn)：智力嚴(yán)重低下，小頭，滿月臉等畸形， 發(fā)育遲緩，哭聲似貓叫，20%有先天性心臟病。 類型：5p14或5p15缺失 核型：46, XX（XY）,

16、 del ( 5 ) ( p15 ),微小缺失綜合征,常染色體斷裂綜合征,第四節(jié) 性染色體病,性染色體病(sex chromosome disease) 由于X或Y染色體先天性數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，占染色體病的1、3，總發(fā)病率1/500。,共同臨床特征： 性發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者只表現(xiàn)為生殖能力差，原發(fā)性閉經(jīng)，智力稍差等。 臨床表現(xiàn)較常染色體病輕,1942年，Klinefelter首

17、先描述,1959年，患者核型為47，XXY,發(fā)病率為 1/1000~2/1000 男性,男性精神發(fā)育不全中為 1/100男性不育中為1/10,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter syndrome),性染色體數(shù)目異常,1956年，病人的 X 染色質(zhì)呈陽性,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefelter syndrome),先天性睪丸發(fā)育不全綜合征,核型：47，XXY；其余48，XXXY；46，XY/47，XXY發(fā)病原因

18、：減數(shù)分裂不分離卵子發(fā)生中XX染色體不分離（50%） XX Y XXY 47，XXY精子發(fā)生中XY不分離（50%） X XY XXY 47，XXY,,,,,1961年，Sandburg首先描述核型為 47，XYY,發(fā)病率為 1/900男性,男性精神病患者中占為 3/100,＞180 cm：1/200＞190 cm：1/30＞200

19、 cm：1/10,XYY綜合征（超雄綜合征）,性染色體數(shù)目異常,XYY綜合征（超雄綜合征）,核型：47,XYY 48,XXYY 47,XYY/46,XY主要癥狀：身材高大，具有攻擊性犯罪行為發(fā)病原因：主要父親第二次減數(shù)分裂Y不分離,1959年，Jacob首先描述，核型為 47，XXX，稱為“超雌”,發(fā)病率為 1/1,000 女性新生兒,女性精神病患者中占為 4/1,000,X三體綜合征,癥狀：表型正常，生育能力正常，少數(shù)月經(jīng)

20、異常，2/3患者智力梢低，易患精神病。,原因：母方減數(shù)分裂不分離（第一次）,1938年，Turner首先描述,1954年，發(fā)現(xiàn)患者的 X 染色質(zhì)呈陰性,1959年，F(xiàn)ord證實(shí)患者核型為45，X,性腺發(fā)育不全(Turner syndrome，Turner綜合征),性腺發(fā)育不全(Turner syndrome，Turner綜合征),發(fā)生率 在新生女嬰中約為1/5000 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小，盾狀胸，肘外翻頸部發(fā)

21、際低，頸蹼，智力正常。核型和遺傳學(xué) 約55％病例為45，X，其次為各種嵌合原 因精子發(fā)生 中XY不分離，23X+22→45，X,臨床表現(xiàn)：原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小，盾狀胸，肘外翻，頸部發(fā)際低，頸蹼，智力正常。,X染色體的結(jié)構(gòu)異常,X短臂缺失（XXp-） Xp遠(yuǎn)端缺失患者有諸如身材矮小等Turner綜合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整個(gè)短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。 X長臂缺失（X

22、Xq-）缺失在q22遠(yuǎn)端以遠(yuǎn)者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征；缺失范圍較大，包括長臂近端者，除性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其它體征。,是指性腺、內(nèi)外生殖器和副性征具有兩性特征的個(gè)體，稱兩性畸形。根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成不同，兩性畸形可分為假兩性畸形和真兩性畸形。,兩性畸形(hermaphroditism),(1) 46，XX,(2) 46，XY,(3) 46，XX/46，XY,患者

23、體內(nèi)同時(shí)具有兩性性腺，內(nèi)外生殖器也具有兩性畸形，成為真兩性畸形。表型男性或女性。其中40%的患者一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢；40%的患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢睪；另20%患者兩側(cè)均為卵巢睪。真兩性畸形的核型有多種類型，核型不同患者的表型及臨床癥狀也有差異。,真兩性畸形,患者核型：46，XX/46，XY X、Y染色質(zhì)均為陽性性 腺：一側(cè)睪丸，另一側(cè)卵巢表 現(xiàn) 型：男/女性特征原 因：兩個(gè)正常的X

24、精子和Y精子分別與兩個(gè)卵子受精后融合形成一個(gè)胚胎；另一種是兩個(gè)正常的X精子和Y精子分別一個(gè)卵子及剛形成的極體受精后融合形成。,真兩性畸形,,46，XX / 46，XY患者體征，外陰發(fā)育不良。,,真兩性畸形,患者核型：46，XX X染色質(zhì)為陽性，Y染色 質(zhì)為陰性性 腺：一側(cè)睪丸，另一側(cè)卵巢表 現(xiàn) 型：男/女性特征原 因：由于Y染色體上的SRY基因易位到X染色體或常染色體上

25、的結(jié)果。,真兩性畸形,,,真兩性畸形,該患者具有陰莖和發(fā) 育不良的陰道,,,患者核型：46，XY X染色質(zhì)為陰性，Y染色質(zhì)為陽性性 腺：一側(cè)睪丸，另一側(cè)卵巢睪表 現(xiàn) 型：男/女性特征原 因：檢測(cè)H-Y抗原有陽性和陰性兩種情況。陽性者H-Y抗原受體缺陷，陰性者為H-Y抗原表達(dá)障礙。為不同基因缺陷所致。,真兩性畸形,假兩性畸形：核型、性腺只有一種，但外生殖器或副性征有兩性特征或畸形。,兩性畸形(

26、hermaphroditism),女性假兩性畸形 核型為46，XX。性腺為卵巢，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征發(fā)育有男性化傾向。 男性假兩性畸形 核型為46，XY。性腺為睪丸，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征異常。部分有女性化表型。,男性假兩性畸形,患者核型：46，XY性 腺：睪丸，生殖器介于兩性之間。表 現(xiàn) 型：女性特征原 因：睪丸可以合成和分泌雄性激 素，但靶細(xì)胞缺乏受體，有激素

27、 而無受體不能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。,女性假兩性畸形,患者核型：46，XX性 腺：卵巢表 現(xiàn) 型：男性特征原 因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生。由于患 者體內(nèi)缺乏腎上腺皮質(zhì)激素合成 代謝的某些酶，使皮質(zhì)醇的前體 物大量轉(zhuǎn)化成睪丸酮等雄性激素。,性逆轉(zhuǎn)綜合征(sex reversal syndrome),患者的核型與表型相反,XX男性綜合征 約2/3病例中可

28、檢出SRY基因，臨床表現(xiàn)類似Klinefelter綜合征 XY女性綜合征 約15％病例檢出有SRY基因的突變，性腺呈條索狀，外生殖器呈女性，第二性征不發(fā)育，體型瘦長，或高大豐滿、乳房不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng),第五節(jié) 染色體異常攜帶者,易位攜帶者 染色體異常攜帶者是指帶有染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量基本上仍為二倍體的表型正常個(gè)體，也即表型正常的平衡的染色體結(jié)構(gòu)重排者。主要包括：易位、倒位兩類,染色體異常攜帶者,易位攜帶者,相互易