藥理利尿藥與脫水藥

1、第一節(jié) 利尿藥,第十九章 利尿藥和脫水藥,,定義： 直接作用于腎臟，影響尿的生成過(guò)程，促進(jìn)電解質(zhì)和水排出，消除水腫的藥物。 臨床主要用于治療 水腫 非水腫性疾?。?高血壓、腎結(jié)石、 高血鈣癥,,二、利尿藥的分類(lèi),★高效能利尿藥（髓袢利尿藥)代表藥：呋塞米、布美他尼、依他尼酸等。★中效能利尿藥（moderate efficacy diu

2、retics） 代表藥：噻嗪類(lèi)利尿藥和氯噻酮★低效能利尿藥（low efficacy diuretics）代表藥：螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶等留鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺。,,,一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)尿液生成 腎小球?yàn)V過(guò)　　　 腎小管和集合管的重吸收、分泌（一）腎小球的濾過(guò) 　 血漿的超濾液—原尿 藥物（氨茶堿、多巴胺）通過(guò)增加心肌收縮性，增加腎血流量及小球?yàn)V過(guò)率而利尿，其利尿作用極弱,尿液的生成

3、包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管和集合管重吸 收和分泌。 （一）腎小球?yàn)V過(guò),一、利尿藥作用的腎泌尿生理學(xué)基礎(chǔ),腎小管和集合管重吸收和分泌,,,,原尿量,180升,終尿量,1～2升,99%被腎小管、集合管重吸收,,,,,,,,CA,,近曲小管,皮質(zhì),髓質(zhì),,,降 支,高滲髓質(zhì),髓 袢,升 支 粗 段,,,,,,,CA,,,,遠(yuǎn)曲小管,集合管,,,,乙酰唑胺,依他尼酸 呋塞米,噻嗪類(lèi),螺內(nèi)酯 阿米洛利 氨苯蝶啶,,,,,,,

4、,,,常用利尿藥的分類(lèi)及作用機(jī)制 1．高效利尿藥 （髓袢利尿藥 ） 作用部位：髓袢升支粗段，減少的Na+重吸收15-20%，產(chǎn)生強(qiáng)大利尿作用。機(jī)制：抑制Na+—K+—2C1-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即影響了腎臟的稀釋功能，又影響了腎臟的濃縮功能。常用藥物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼2．中效利尿藥 作用部位：遠(yuǎn)曲小管近端，減少的Na+重吸收5-10%。,機(jī)制：抑制Na+—Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)載體，影響尿液的稀釋過(guò)程。常用藥物為噻嗪類(lèi)。

5、3．低效利尿藥 （保鉀利尿藥）作用部位：遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，減少的Na+重吸收1-5%。（1）螺內(nèi)酯：醛固酮受體 拮抗藥，抑制Na+—K+交換（2）氨苯蝶啶：抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+通道,,二、常用利尿藥,(-)高效能利尿藥(髓袢利尿藥),呋塞米 (furosemid,速尿),布美他尼(bumetanide)依他尼酸(ethacrynic acid利尿酸)托拉賽米,【體內(nèi)過(guò)程】,口服迅速吸收，30分鐘 靜注起效快

6、（5-10分鐘）大部分以原形經(jīng)腎臟近曲小管有機(jī)酸分泌系統(tǒng)排泄吲哚美辛和丙磺舒競(jìng)爭(zhēng),呋塞米（速尿）,,[藥理作用］,排：Ｃl-　>　Na+　>　K+,　Mg2+，Ｃa2+使尿酸排出減少,1.利尿,強(qiáng)大 迅速 暫短,作用部位：髓袢升支粗段，減少的Na+重吸收15-20%，產(chǎn)生強(qiáng)大利尿作用。機(jī)制：抑制Na+—K+—2C1-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即影響了腎臟的稀釋功能，又影響了腎臟的濃縮功能。,擴(kuò)張血管 擴(kuò)張腎血管 ?

7、腎血流 擴(kuò)張小靜脈 減輕肺水腫,【臨床應(yīng)用】1.水腫：嚴(yán)重水腫,因易引起電解質(zhì)紊亂，不常規(guī)應(yīng)用2. 急性肺水腫和腦水腫肺水腫擴(kuò)張靜脈→回心血量↓→利尿前緩解急性肺水腫腦水腫：利尿作用→血液濃縮→血漿滲透壓 ↑→消除腦水腫，對(duì)合并左心衰者尤為適用。,3.  急性腎功能衰竭：機(jī)體毒性代謝產(chǎn)物積聚于腎臟—腎小管管腔阻塞、壞死，腎小球?yàn)V過(guò)率極度減少應(yīng)用呋塞米：使阻塞的

8、腎小管得到?jīng)_洗, 減少腎小管萎縮、壞死。同時(shí)降低腎血管阻力→增加腎皮質(zhì)血流→改善腎實(shí)質(zhì)缺血缺氧狀態(tài)→提高腎小球?yàn)V過(guò)率而增加尿量。,4. 加速毒物排出： 用于經(jīng)腎臟排泄的某些藥物的中毒如巴比妥類(lèi)、水楊酸類(lèi)等。,1.水與電解質(zhì)紊亂 四低:低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯堿血癥,低血鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無(wú)力及心律失常等，嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷。解決方法：及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，加服留鉀利尿藥。,【不

9、良反應(yīng)】,2. 耳毒性：眩暈、耳鳴、聽(tīng)力減退或暫時(shí)性耳聾，腎衰者易發(fā)生。 原因：耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等 布美他尼的耳毒性毒性最小。 注意：氨基糖苷類(lèi)抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強(qiáng)高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)避免合用。,3. 高尿酸血癥：①由于血容量降低、胞外液濃縮，使尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收增加。②藥物與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸分泌。4.其他

10、 胃腸道反應(yīng)；偶有皮疹、粒細(xì)胞減少。,低血K+最常見(jiàn) 用藥后1～4周出現(xiàn)表現(xiàn)為：食欲不振, 惡心, 嘔吐, 腹脹, 心律失常 增強(qiáng)強(qiáng)心苷對(duì)心臟毒性；晚期肝硬化病人誘發(fā)肝昏迷,,利尿特點(diǎn)：速效、高效、短效、低毒。用于各種頑固性水腫及急性肺水腫，對(duì)急、慢性腎功能衰竭尤為適宜；對(duì)用呋塞米無(wú)效的病例仍有效。不良反應(yīng)比呋塞米輕微。,布美他尼(丁尿酸),(二)中效利尿藥噻嗪類(lèi)利尿藥噻嗪類(lèi)(thiazides)利

11、尿藥基本結(jié)構(gòu)相似。利尿藥作用從弱到強(qiáng)的順序依次為： 氯噻嗪< 氫氯噻嗪< 氫氟噻嗪< 芐氟噻嗪< 環(huán)戊噻嗪。 氯噻酮(chlortalidon)無(wú)噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其藥理作用相似。,【體內(nèi)過(guò)程】最常用的噻嗪類(lèi)藥物，口服吸收迅速完全，吸收率>80%。1-2h起效，4-6h達(dá)高峰；在腎臟分布在體內(nèi)不被代謝排泄 主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，以有機(jī)酸的形式經(jīng)腎小管分泌，少量由膽汁排泄。,

12、,【 藥理作用】,,利尿作用：溫和,持久,作用部位：遠(yuǎn)曲小管近端，減少的Na+重吸收5-10%。機(jī)制：抑制Na+—Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)載體，影響尿液的稀釋過(guò)程。排:Na+、Cl-、K+、HCO-3 （對(duì)碳酸酐酶有一定的抑制作用） 促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管的Ca2+重吸收減少尿酸的排泄,,,2.抗利尿作用:減少尿崩癥患者尿量及口渴癥狀3.降壓作用：基礎(chǔ)藥物（常用藥物）,降壓機(jī)制：早期：利尿→血容量↓長(zhǎng)期：Na+↓→Ca+↓→血管平滑

13、肌對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性下降→血管擴(kuò)張→Bp↓,尿崩癥,尿崩癥（DI）是由于下丘腦-神經(jīng)垂體病變引起精氨酸加壓素（AVP）又稱(chēng)抗利尿激素（ADH）不同程度的缺乏，或由于多種病變引起腎臟對(duì)AVP敏感性缺陷，導(dǎo)致腎小管重吸收水的功能障礙的一組臨床綜合征。其臨床特點(diǎn)為多尿、煩渴、低比重尿或低滲尿。尿崩癥常見(jiàn)于青壯年，男女之比為2：1，遺傳性腎性尿崩癥多見(jiàn)于兒童。,,其病因有原發(fā)性、繼發(fā)性及遺傳性三種 （1）原發(fā)性 原因不明，占尿崩

14、癥的30%-50%，部分患者在尸檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)下丘腦視上核和室旁核細(xì)胞明顯減少或消失。（2）繼發(fā)性 （3）遺傳性 可為X連鎖隱性、常染色體顯性或常染色體隱性遺傳。X連鎖隱性遺傳由女性傳遞，男性發(fā)病，雜合子女可有尿濃縮力差，一般癥狀較輕，可無(wú)明顯多飲、多尿,,尿量超過(guò)2500ml/d或50ml/(kg.d)]，并伴有煩渴和多飲。夜尿顯著增多，尿量一般在4L/d以上，極少數(shù)可超過(guò)10L/d，但也有報(bào)道可達(dá)40L/d,【臨

15、床應(yīng)用】 1. 水腫 輕中度水腫 尤其對(duì)心性水腫好（首選），對(duì)肝性水腫慎用，以防低血鉀誘發(fā)肝昏迷。 2. 高血壓 基礎(chǔ)降壓藥 3. 尿崩癥,【不良反應(yīng)】1.電解質(zhì)紊亂 低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。 2. 高尿酸血癥 與尿酸競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制，使尿酸排出減少,3. 高血糖 抑制了胰島素的釋放和組織對(duì)葡萄糖的利用

16、，糖尿病者慎用。4.高血脂 長(zhǎng)期使用會(huì)使血中三酰甘油、膽固醇及極低密度脂蛋白升高。5.其他 高血鈣、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)。,(三) 低效能利尿藥,保鉀利尿藥： 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利,作用部位：遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，減少的Na+重吸收1-5%。,螺內(nèi)酯(安體舒通)化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，屬留鉀性利尿劑。 【體內(nèi)過(guò)程】 口服易吸收，吸收率約90%，起效緩慢，服藥后1d才顯效，2～3d達(dá)高峰，維持5~6

17、d。主要在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄。,,【藥理作用】,機(jī)制：作用于遠(yuǎn)曲小管。螺內(nèi)酯是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。螺內(nèi)酯可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，最終阻礙醛固酮-受體復(fù)合物的核轉(zhuǎn)位，因此螺內(nèi)酯能抑制Na+-K+交換，減少Na+的再吸收和K+的分泌，表現(xiàn)出保K+排Na+作用。,特點(diǎn)：弱、慢、久，僅當(dāng)體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用。用于伴醛固酮升高的頑固性水腫，與丟鉀性利尿劑合用可預(yù)防低血鉀,,【臨床用途】,久用可引起高血鉀，尤當(dāng)腎功能不良時(shí)，腎功能不良

18、者禁用。胃腸道反應(yīng)： 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：嗜睡、頭痛、步態(tài)不穩(wěn)。性激素樣作用：可引起男子乳房女性化和性功能障礙，致婦女多毛癥等。,【不良反應(yīng)】,阿米洛利、氨苯蝶啶二者結(jié)構(gòu)不同但作用相同，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)醛固酮的作用?！咀饔煤陀猛尽?作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，排鈉增加利尿。K+排泄減少。 單用效果差，與噻嗪類(lèi)合用治療頑固性水腫?！静涣挤磻?yīng)】長(zhǎng)期服用可

19、引起高血鉀癥。腎功能不良者易發(fā)生。葉酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶，引起肝硬化病人服用此藥可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。,三、利尿藥的臨床應(yīng)用原則,1.心性水腫 治療心性水腫主要措施是強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管。利尿藥首選噻嗪類(lèi)利尿藥，氫氯噻嗪最常用。嚴(yán)重者可用高效利尿藥，但劑量不宜過(guò)大，應(yīng)從小劑量開(kāi)始逐漸加量。,2.腎性水腫 急性腎炎，一般不用利尿藥。主要采用低鹽膳食和臥床休息使水腫消退，必要時(shí)可選用氫氯噻嗪慢性腎炎并有高血壓者，

20、應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿藥，既能消腫又能降低血壓腎病綜合征患者一方面要限制患者水和NaCl的攝入量，同時(shí)補(bǔ)充白蛋白以提高膠體滲透壓；另一方面可酌情選用強(qiáng)效利尿藥+留鉀利尿藥急性腎衰早期常用強(qiáng)效利尿藥慢性腎衰主要采用飲食療法和透析療法。,3.肝性水腫 肝硬化時(shí)，肝合成蛋白質(zhì)的能力降低，血漿滲透壓下降以及對(duì)醛固酮、抗利尿激素的滅活能力下降形成腹水。螺內(nèi)酯能對(duì)抗醛固酮，減少水鈉潴留，是首選利尿藥，也可選用噻嗪類(lèi)和高效利尿藥。但應(yīng)注意兩點(diǎn)：

21、①補(bǔ)鉀：因嚴(yán)重低血鉀使腎內(nèi)產(chǎn)氨增多，易誘發(fā)肝昏迷；②強(qiáng)效利尿藥引起的低血容量、低血鈉和堿血癥等電解質(zhì)紊亂，加速肝功能衰竭。,4.急性肺水腫和腦水腫 急性肺水腫：高效利尿藥腦水腫：利尿藥+甘露醇,5.急性腎功能衰竭：高效利尿藥,第2節(jié) 脫水藥  又稱(chēng)滲透性利尿藥（osmotic diuretics）是指能迅速提高血漿和腎小管腔液滲透壓，使組織內(nèi)水分向血漿轉(zhuǎn)移而使組織脫水的藥物。 包括：

22、 甘露醇 山梨醇 高滲葡萄糖等。,特點(diǎn) ①易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò),不易被腎小管再吸收； ②在體內(nèi)不被代謝； ③不易從血管透入組織液中; ④無(wú)其他明顯的藥理作用.,甘露醇（mannitol）臨床用20%的高滲溶液。 【藥理作用】1.脫水作用：口服不吸收。靜注后，不

23、易從毛細(xì)血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生組織脫水作用。 2.利尿作用 稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球?yàn)V過(guò)率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。3. 增加腎血流量 擴(kuò)張腎血管，與促進(jìn)PGI2分泌有關(guān)。,【臨床應(yīng)用】 1.預(yù)防急性腎功能衰竭 維持足夠的尿流量稀釋有害物質(zhì) 改善急性腎衰早期的血流動(dòng)力學(xué)變化  2.腦水腫及青光眼腦水腫首選藥降低青光

24、眼患者的房水量及眼內(nèi)壓，短期用于急性青光眼，或術(shù)前使用以降低眼內(nèi)壓。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循環(huán)血量而增加心臟負(fù)荷。,,甘露醇的作用和用途,,,,,,組織脫水,眼內(nèi)壓,,,,治腦水腫,治青光眼,,利尿,,治藥物中毒,,管型形成,,腎組織脫水,,,腎血管擴(kuò)張,,,腎血流量,防治急性 腎衰,,血漿滲透壓,山梨醇 甘露醇同分異構(gòu)體，作用與臨床應(yīng)用同甘露醇，水溶性較高，可制成25%的高滲液使用，進(jìn)入體內(nèi)后可在肝內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為果

25、糖，故作用較弱。  葡萄糖 50%的高滲葡萄糖，易被代謝并能部分地從血管彌散到組織中，高滲作用維持不久，常與甘露醇合用以治療腦水腫。,不良反應(yīng)注射過(guò)快：一過(guò)性頭痛、眩暈和視力模糊禁用: 心功能不全及活動(dòng)性顱內(nèi)出血注意：1.靜脈注射切勿漏出血管外，可引起局部 組織腫脹，及時(shí)熱敷； 2.注意觀察血壓、呼吸，預(yù)防循環(huán)血量增加 引起肺水腫； 3.氣溫低時(shí)易析出結(jié)晶