納米技術(shù)

1、1. 納米科技 nanoscience and technology納米科技( nanotechnology) 是以1-100 nm 尺度的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)為研究對象的學科，即指通過一定的微細加工方式直接操縱原子、分子或原子團、分子團,使其重新排列組合，形成新的具有納米尺度的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)，進而研究其特性及其實際應用的一門新興科學與技術(shù)。納米科技自上世紀被提出之后，在材料、冶金、化學化工、醫(yī)學、環(huán)境、食品等各領(lǐng)域均表現(xiàn)出巨大的應用前景。,第一

2、節(jié) 概述 Introduction,納米物質(zhì)不同于常規(guī)物質(zhì)，屬于宏觀物質(zhì)向微觀物質(zhì)過渡區(qū)域，一些傳統(tǒng)的物理化學理論在這種非宏觀和非微觀的領(lǐng)域已不再適用，納米物質(zhì)具有如下特征：（1）小尺寸效應 （2）宏觀量子隧道效應 （3）表面效應 （4）界面效應,2. 納米材料/納米物質(zhì)的特征,構(gòu)成納米固體的單元——納米微晶由宏觀尺寸進入納米級范圍，納米粒的尺寸與光波波長、德布羅意波長以及超導態(tài)的相關(guān)長度或透射深度等物理特征尺寸相當或更小時，晶

3、體點陣的周期性條件將被破壞，準連續(xù)的能級將分裂為分立的能級，而呈現(xiàn)Kubo效應[Kubo R. J Phys Soc Jpn. 1962,17(6):975 ]。非晶態(tài)的納米粒表面附近原子密度減小，導致聲、光、電磁、熱力學等物理性質(zhì)呈現(xiàn)小尺寸效應。,（1）小尺寸效應,微觀粒子具有貫穿勢壘的能力稱為隧道效應[Reed MA，Appl Phys Lett. 1989,54:1034]，一些宏觀量如微顆粒的磁化強度、量子相關(guān)器件中的磁通量具

4、有隧道效應?，F(xiàn)存微電子器件進一步微型化的極限，制造半導體集成電路時，當電路的尺寸接近電子的波長時，電子就會通過隧道效應溢出器件，使器件無法工作。,（2）宏觀量子隧道效應,納米晶粒的表面積很大，具有巨大的表面能，位于表面的原子具有相當大的比例，從而使得表面原子具有高度的活性，極不穩(wěn)定。易與其他原子結(jié)合，如金屬納米粒在空氣中易燃、易爆，無機納米粒在空氣中吸附氣體、與氣體反應。,（3）表面效應,隨著納米粒徑減小，界面原子數(shù)量迅速增多，巨大

5、的納米材料界面處的原子排列混亂，界面上存在大量缺陷。這就導致表面活性增加，晶格顯著增加，晶格常數(shù)變小，以及表面原子輸送和構(gòu)型的變化，原子在外力作用下容易遷移，表現(xiàn)出韌性和延展性。,（4）界面效應,1991年美國正式將納米技術(shù)列入“國家22項關(guān)鍵技術(shù)”和“2005年的戰(zhàn)略技術(shù)”；1998 年由美國國家科學基金會等十幾個政府部門聯(lián)合出資，組成專家組，對納米科技研究開發(fā)現(xiàn)狀和趨勢在世界范圍內(nèi)進行調(diào)研，提出了納米技術(shù)將領(lǐng)導下一場工業(yè)革命的結(jié)

6、論；1997年美國國防部將納米技術(shù)提高到戰(zhàn)略研究領(lǐng)域的高度；2000年2月白宮正式發(fā)布了《國家納米技術(shù)計劃》（NNI），提出了美國政府發(fā)展納米科技的戰(zhàn)略目標和具體戰(zhàn)略部署，使美國進入全面推進納米科技發(fā)展的新階段。,3. 納米技術(shù)的發(fā)展,自上屆政府發(fā)布《國家納米技術(shù)計劃》以來，經(jīng)過幾年的發(fā)展和調(diào)整，布什總統(tǒng)于2003年12月3日簽署了《21世紀納米技術(shù)研究開發(fā)法案》，批準4年內(nèi)投資37億美元，支持對納米技術(shù)的研究，它標志著美國政府對納

7、米科技從“零碎”的支持，轉(zhuǎn)向“全面整體的”實質(zhì)性的支持。納米科技的研究成功可擦亮時代的眼睛。,3. 納米技術(shù)的發(fā)展,1990 年前后，科學家成功的對單個的原子進行了重排，取得這一重大突破后，納米科技得到迅速發(fā)展，現(xiàn)已細分出納米電子學、納米材料學、納米機械學、納米生物學等等。納米科技為傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)帶來了新希望。21 世紀世界經(jīng)濟和社會的發(fā)展對納米科技產(chǎn)品有著巨大的需求。納米科技產(chǎn)品對人類健康、財富和安全生產(chǎn)的重大影響，將超過20 世紀的抗

8、生素、集成電路和人造聚合物。,3. 納米技術(shù)的發(fā)展,在一些關(guān)鍵的高技術(shù)領(lǐng)域，納米科技具有前所未有的沖擊力，尤其對電子信息業(yè)、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，環(huán)保與能源產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生重大沖擊。目前納米技術(shù)的研究熱點正在轉(zhuǎn)向疾病診斷、疾病治療等醫(yī)學領(lǐng)域。隨著納米技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域表現(xiàn)出越來越誘人的應用前景，越來越多的研究經(jīng)費正在涌入這一領(lǐng)域。美國國家衛(wèi)生研究院計劃在未來幾年內(nèi)把醫(yī)用納米技術(shù)例為優(yōu)先發(fā)展項目。,3. 納米技術(shù)的發(fā)展,我國目前有29 種納米材料在進行工業(yè)

9、化生產(chǎn)，還有數(shù)種納米材料可在實驗室大規(guī)模合成，納米材料對環(huán)境及人民健康的影響已是一個現(xiàn)實問題。專家發(fā)現(xiàn)納米顆?？赡軐θ梭w造成危害。一些科學家曾希望采用“納米球”向人體輸送藥物和疫苗，但研究人員發(fā)現(xiàn)，這些納米球可能是一種有效的免疫反應基因刺激劑，這也解釋了當動物暴露于納米材料時為何特別容易發(fā)生的致命炎癥反應。,3. 納米技術(shù)的發(fā)展,科學界在2005 年公開的一項關(guān)于納米材料技術(shù)的安全與風險管理的報告中，列舉了九大毒性警告，具體如下：（

10、1）防曬霜中的二氧化鈦/氧化鋅納米顆粒能引發(fā)皮膚細胞的自由基，破壞DNA。（2）工程納米顆粒在實驗動物的器官中聚集，并被細胞所吸收。（3）杜邦哈斯克爾（DuPont Haskell）實驗室的研究結(jié)果表明，納米管對老鼠肺部組織的毒性反應大于石英灰，納米管可能具有高毒性。（4）顆粒越小，其可能產(chǎn)生的毒性越高，納米顆粒進入人體和穿透膜層如血腦屏障有多種途徑。,4. 納米安全性,（5）自然雜志報道了巴基球（buckyball）可以在土壤中

11、毫無阻礙地穿越。該課題組未發(fā)表的實驗結(jié)果表明，這些納米顆粒易于被蚯蚓所吸收，由此會通過食物鏈到達人體。（6）納米顆?？梢院苋菀椎赝ㄟ^鼻通道遷移至腦部。（7）金納米顆?？赏ㄟ^胎盤從母體移至胎兒。（8）硒化鎘納米顆粒（量子點）可在人體中分解，由此可能導致鎘中毒。（9）巴基球（富勒烯）會導致幼魚的腦部損傷以及基因功能的改變。,4. 納米安全性,納米粒(nanoparticles)是指藥物被溶解、分散或被吸附在藥物基質(zhì)如高分子聚合物中而

12、形成的球形或近似球形顆粒。按照納米的科學概念，一般將納米粒的粒徑大小界定在1—1000 nm，載藥納米粒的平均粒徑一般在100 nm以內(nèi)。,5. 納米粒的定義,納米粒 nanoparticles，NP納米球 nanospheres，NS納米囊 nanocapsules，NC納米膠束 nanomicelles， NM固體脂質(zhì)納米粒 solid lipid nanoparticles，SLN納米脂質(zhì)體 nanoliposomes

13、納米乳 nanoemulsions,6. 納米粒的術(shù)語,（1）改善難溶性或口服不穩(wěn)定藥物的吸收（2）延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間、改變藥物體內(nèi)分布（3）增加藥物穿過生物膜屏障的能力（4）增強藥物靶向性（5）可用作生物大分子的特殊載體,7. 納米粒的特點,納米粒(nanoparticles，NP)是納米球與納米囊的統(tǒng)稱，是粒徑大小介于10—100nm的載藥固態(tài)膠體顆粒。納米球和納米囊既有區(qū)別也有聯(lián)系。納米球(nanospheres)是

14、指藥物被溶解、分散或被吸附在藥物基質(zhì)如高分子聚合物中而形成的骨架型(matrix type)球形納米粒。納米囊(nanocapsules)是將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫型(reservoir type)球形納米粒。,8. 納米球與納米囊,一、納米分散系的制備物理分散法化學反應法,第二節(jié) 納米分散系的制備與表征Preparation and characterization,1. 高壓勻化法將固體藥物粉碎并分

15、散或液-液體系在高壓勻質(zhì)機中分散的一種方法。本法只是一種分散手段，在乳化-溶劑蒸發(fā)法、熔融分散法等很多方法中可運用。高壓勻化法（high pressure homogenization）主要是通過高壓勻化設(shè)備來實現(xiàn)。根據(jù)物料的性質(zhì)可采用熱勻法（ hot homogenization ）和冷勻法（ hot homogenization ）。一般將分散相分散在含表面活性劑的介質(zhì)中，再將此體系防入高壓勻質(zhì)機中處理。,（一）物理分散方法,1

16、. 高壓勻化法——原理當流體通過小孔（20-30μm）時，由于在孔中受到極大的動壓，擠出時靜壓突然減少，發(fā)生液體介質(zhì)的劇烈沸騰，產(chǎn)生爆裂，使藥物微?；蛞后w崩碎，多次循環(huán)后可得到預期粒徑范圍內(nèi)的粒子（100-1000nm）。對于固體粉末來說，一般應先微粉化，對于液-液體系一般可按常規(guī)制備成初乳，在進行高壓勻化，以提高效率。,（一）物理分散方法,2. 高能球磨法采用高能球蘑機可制得納米級的顆粒，但對設(shè)備要求高。高能球蘑機可用不銹鋼制

17、成，用循環(huán)水冷卻，轉(zhuǎn)速在1000rpm以下，可采用各種軸承滾珠為磨球。介質(zhì)可以是空氣、氮氣、去離子水或加有表面活性劑的去離子水，表面活性劑有十二烷基磺酸鈉（Sodium dodecyl sulfate, SDS) 等。,（一）物理分散方法,3. 乳化-溶劑蒸發(fā)法本法是制備納米粒常用的方法。首先制備乳劑減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，即可得到納米粒。對于脂溶性藥物，可先制備O/W型乳劑，對于水溶性藥物可先制備成W/O/W型復乳。制備乳劑

18、的方法：機械攪拌勻化（高壓、低壓）超聲,（一）物理分散方法,將30mg紫杉醇溶于0.55ml氯仿和0.05ml乙醇的混合液中。將其加入到先用氯仿飽和的29.4ml白蛋白溶液(1%, w/v)中，低速勻化5min以形成初乳然后轉(zhuǎn)移到高壓乳勻機中，高壓下(9000-18000psi)勻化至少6個循環(huán)然后在40℃減壓除去有機相，用0.22μm的微孔濾膜過濾，得無菌的紫杉醇白蛋白納米粒，粒徑在140nm-160nm。,紫杉醇白蛋白納

19、米粒的制備,4. 熔融分散法此方法主要用于制備固體脂質(zhì)納米粒(SLN)等。一般是先將藥物溶解在高于其熔點5～10℃的類脂中，攪拌下加入到含有表面活性地的水相中，制成初乳；再將其通過適當方式進行充分分散(常用高壓勻化法)制成O/W型乳劑，冷卻至室溫，類脂結(jié)晶成為固體脂質(zhì)納米粒。這個方法的特點是不用有機溶劑。,（一）物理分散方法,5. 乳化-溶劑擴散法以乙醇或丙酮等為水相，以氯仿或二氯甲烷等為有機相，在適當?shù)娜榛瘎┐嬖谙逻M行分散，

20、在此過程中，油相大量擴散進入水相，溶解在油相中的高分子材料析出，將脂溶性藥物包裹成納米粒，然后回收有機溶劑即可。6. 鹽析法將藥物和載體材料(如明膠)溶于水中，在表面活性劑存在下分散，加入鹽類沉淀劑（如硫酸鈉溶液）使明膠發(fā)生鹽析，加少量溶劑化物（Resolving agent）如乙醇、異丙醇等，至混濁剛消失，繼續(xù)攪拌并加入適量固化劑（如戊二醛水溶液）固化，經(jīng)過透析或經(jīng)葡聚糖凝膠柱除去鹽類即得。,（一）物理分散方法,7. 沉淀法將藥

21、物和包封材料溶于適當溶劑中，加入一種非溶劑，包封材料即可沉淀出來，將藥物包裹成納米粒。8. 超臨界液體技術(shù)將聚合物(藥物)溶解在超臨界液體中(或與之相混溶的溶劑中)，超臨界液體通過微小孔徑的噴咀減壓霧化，霧滴迅速氣化，析出納米粒。純凈物質(zhì)要根據(jù)溫度和壓力的不同，呈現(xiàn)出液體、氣體、固體等狀態(tài)變化，如果提高溫度和壓力，來觀察狀態(tài)的變化，那么會發(fā)現(xiàn)，如果達到特定的溫度、壓力，會出現(xiàn)液體與氣體界面消失的現(xiàn)象，該點被稱為臨界點。超臨界流體指

22、的是處于臨界點以上溫度和壓力區(qū)域下的流體，在臨界點附近，會出現(xiàn)流體的密度、粘度、溶解度、熱容量、介電常數(shù)等所有流體的物性發(fā)生急劇變化的現(xiàn)象。,（一）物理分散方法,1. 乳化聚合法本法適合于液體的聚合物單體，常見的如氰基丙烯酸烷基酯(ACA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)類 ，可分別在OH—和γ-射線等的催化下發(fā)生分子間聚合，形成固體的聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。一般是在含有藥物、葡聚糖或表面活性劑的酸性

23、水溶液中，攪拌下滴入ACA(不與水互溶的聚合物單體)，乳化形成O/W體系，ACA在水中OH-的催化下發(fā)生分子間的親核反應而聚合形成實心的納米粒，同時將藥物包裹在納米粒的骨架中，或吸咐在納米粒的表面。,（二）化學反應法,可分為一步法和二步法。前者先加藥，在形成納米粒時對藥物有一定的包裹作用，后者先制備空白納米粒，再加入藥物，故藥物主要以吸咐為主。一步法的操作：將1.0g右旋糖酐加入10 mL蒸餾水中，加熱溶解后，攪拌下加入到80 mL

24、2％ABZ的冰醋酸溶液中，再加入泊洛沙姆188，溶解后加水至100 mL。攪拌下慢速滴加BCA單體，繼續(xù)攪拌16 h，得乳白色半透明含藥納米粒。二步法的操作：將1.0g右旋糖酐在蒸餾水中加熱溶解，加入泊洛沙姆，溶解后加水至100 mL，用醋酸調(diào)pH值至3.0。攪拌下慢速滴加BCA單體，攪拌1 6 h，得乳白色空白納米?；鞈乙海{(diào)節(jié)其pH為5.0，再緩慢地滴入到4％ABZ冰醋酸溶液中，繼續(xù)攪拌16 h，得乳白色ABZ-PBCA-NP。,

25、阿苯達唑鈉(ABZ)-聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)納米粒的制備,2.界面聚合法本法也適合于液體的聚合物單體，與乳化聚合法不同的是需要有機相存在。例如，將藥物與ACA溶于有機相中，攪拌下慢慢滴入含有表面活性劑的水溶液中，ACA在乳化形成的油水界面上聚合，固化，將有機相及藥物包裹其中形成納米囊，最后除去有機相即可。此法適合于疏水性藥物的包載。 3. 交聯(lián)聚合法本法是一種輔助方法。一些天然的聚合物材料(如蛋白質(zhì)、明膠等)，用適當方法

26、分散成納米微粒后，再通過化學交聯(lián)劑(如戊二醛、甲醛等)進行處理，氨基與醛發(fā)生氨縮醛反應而相互交聯(lián)，最后固化成納米粒。蛋白質(zhì)類還可通過加熱變性進行固化。,（二）化學反應法,取0.25g白蛋白(BSA)于10ml 的0.25% 5-Fu溶液中, 充分溶脹，滴入200ml液體石蠟中，在2000rpm條件下攪拌10min后，超聲處理15min，滴加戊二醛溶液1ml，繼續(xù)攪拌(2000rpm)固化1h，攪拌下滴加0.1mol/L的pH6.8的PB

27、S溶液1ml，室溫下保持2h，4000rpm離心30min后，用無水乙醇洗去液體石蠟，最后冷凍干燥即得。白蛋白納米粒也可用甲醛進行固化，其它操作基本一致。,5-Fu白蛋白納米粒的制備—交聯(lián)聚合法,4. 兩親性高分子的自組裝兩親性嵌段共聚物形成膠束的過程與小分子的表面活性劑相似，由于分散介質(zhì)(如水)在熱力學上親和某一嵌段，而排斥另一嵌段，使共聚物的分子鏈在分散介質(zhì)中發(fā)生定向排列，如親水端向外，而疏水端向內(nèi)互相締合，形成膠束，這一過程

28、是自發(fā)進行的。形成膠束所需的臨界濃度大大低于小分子的表面活性劑，形成的膠束有良好的熱力學穩(wěn)定性。,（二）化學反應法,例 用超微透析技術(shù)制備萘普生的納米膠束。取一定量的PEO-PBLG(聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯羧酸酐共聚物)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入一定量的奈普生，攪拌使溶解，在60ºC水浴上保溫5min，將DMF溶液轉(zhuǎn)移到透析袋中，用蒸餾水作為透析液，在不同時間(如2、5、8、12h)更換透析液。24h后

29、將透析袋中的膠束移至離心管中離心，除去上清液后得含藥納米膠束的澄清溶液。此法制備的納米膠束在106-135nm之間。研究表明，共聚物的HLB值對膠束的形成起決定性的作用，共聚物的分子量會影響膠束的大小和載藥量，相對分子量越大，則膠束核越大，載藥量也越大。,兩親性高分子的自組裝-舉例,本法適合于聚電解質(zhì)化合物制備納米粒。載體是含有大量游離氨基的殼聚糖及其衍生物。將2ml 0.02%的殼聚糖溶液調(diào)至pH 5.5左右，另取75mM的Na2

30、SO4溶液，分別在55ºC水浴中恒溫20min，取Na2SO4溶液2ml，加入到殼聚糖溶液中，在旋渦混合器上混合30min，即得空白殼聚糖納米粒的混懸液。如果將基因(如綠色熒光蛋白的質(zhì)粒DNA)加入到Na2SO4溶液(濃度更低些)中，再加入殼聚糖溶液，旋渦混合30min，即得載基因的殼聚糖納米粒的混懸液。,5. 凝聚法(單凝聚法或復凝聚法),磁性納米材料和無機納米材料常用此法。以磁性納米材料為例，取一定量的FeCl3和FeC

31、l2分別溶于適量的蒸餾水中，過濾后混合，用蒸餾水稀釋，攪拌，加入適量分散劑，置燒杯中，在攪拌下(1500rpm)，加溫至400C，滴加6mol/L的NaOH溶液，滴速5ml/min。反應結(jié)束后，繼續(xù)攪拌(400C，30min)。置于磁鐵上使磁性氧化鐵粒子沉降，傾去上清液，加入分散劑適量，攪勻，超聲處理20分鐘，過直徑1μm的篩，得黑色膠體溶液，為氧化鐵復合物。制備過程的化學反應式為：Fe2+ + 2Fe3+ + 8OH- → Fe3

32、O4 + 4H2O影響粒子大小及飽和磁化強度的主要因素有NaOH溶液的濃度、NaOH溶液的滴加速度和反應溫度等。,6. 化學反應法,在制備了納米藥物之后，有時還要考慮其滅菌的問題；多數(shù)納米藥物的物理穩(wěn)定性較差，因此要進行穩(wěn)定化處理；對于納米藥物的貯存也需要特別注意。納米藥物的滅菌一般有三種方法可供選擇，即煮沸滅菌、射線滅菌和過濾除菌。納米藥物雖然粒徑很小，但長期放置的物理穩(wěn)定性仍是一個難題。解決的方法至少有二種，即冷凍干燥或加入助

33、懸劑增加介質(zhì)的粘度。對納米藥物的貯存條件研究還比較少，但比較常見的問題是放置過程中粒徑的長大或微粒的聚集。放置的溫度是一個重要的因素，不同的載體材料在放置過程中的穩(wěn)定性差別較大。,(三) 納米藥物的后處理(Post-treatment ),納米藥物的表征主要是對其理化特性和藥劑學特性進行全面的測定與評價。(一) 理化特性的檢測表面動電位；表面張力；濁度；粘度；折射率；密度特殊的納米材料如磁性納米材料還要測定鐵含量、磁化度、磁化強

34、度、磁定向性能和X衍射等。(二)藥劑學特性的檢測粒度和粒度分布，外觀形態(tài)、藥物的包封率與載藥量藥物的體外釋藥動力學與釋藥機理，納米載體的降解過程、降解規(guī)律和降解機理凍干納米載體的重分散性，泄漏率，化學穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性，體內(nèi)分布和靶向性評價，體內(nèi)藥物動力學，納米藥物的藥效學與毒性評價，細胞的攝取。,二、納米藥物的表征(Characterization),納米藥物是目前納米技術(shù)在藥學中研究最為廣泛的領(lǐng)域。納米藥物(主要是納米載體

35、給藥系統(tǒng))的給藥途徑靜脈給藥口服給藥眼部給藥關(guān)節(jié)內(nèi)給藥皮下給藥透皮給藥等。,第三節(jié) 納米技術(shù)在藥學領(lǐng)域的應用application,納米載體給藥系統(tǒng)主要用于抗腫瘤治療抗微生物感染治療蛋白質(zhì)與多肽類藥物的口服給藥眼科疾病治療其它各種疾病的治療和診斷等。,腫瘤部位的細胞通透性高，抗癌藥物在血液循環(huán)中存在的時間越長，進入腫瘤部位的機會越多，越有利于腫瘤的治療。納米載體可改變藥物的體內(nèi)藥動學的特性，一般是明顯延長藥物在

36、體內(nèi)的作用時間；另一方面，納米載體可改變抗腫瘤藥物在體內(nèi)的分布、靶向性；總的結(jié)果是，納米載體可提高藥物在腫瘤部位的濃度和滯留時間，從而提高療效，降低毒副作用。納米載體所涉及的抗腫瘤藥物包括阿霉素，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，甲氨喋呤，米托蒽醌，放線菌素D，阿克拉霉素，長春胺，順鉑和碳鉑等等，其中以阿霉素和紫杉醇的研究較多。,一、作為抗腫瘤藥物的載體,微生物感染機體時可引起炎癥反應，炎癥部位細胞的通透性也是亢進的。納米載體一方面可改變藥物的

37、體內(nèi)藥動學性能(如經(jīng)修飾可更顯著)，延長藥物的體內(nèi)作用時間，使藥物進入炎癥部位的機會增加，一方面對RES(也是微生物容易感染的部位)有明顯的靶向性，而且納米載體進入細胞的過程與微生物感染的途徑可能是類似的，因此，納米載體可增加藥物在感染部位的積蓄，有利于抗微生物藥物的治療。早期納米載體被用于治療利什曼原蟲，后者的感染部位正好是主要的RES器官-肝臟，即NP容易集中的地方，將相應的藥物(銻劑)載入NP后，對利什曼原蟲的治療效果可提高近1

38、00倍。,二、用于抗感染藥物的載體,納米載體提高多肽蛋白類藥物吸收的機理：（1）納米載體通過小腸的peyer’s結(jié)進入循環(huán)系統(tǒng)；（2）由于納米載體高度的分散性和巨大的表面積，可增加難溶性藥物的溶解度和溶出速度，增加藥物與胃腸道壁的接觸，從而增加吸收的機會；（3）納米載體較之溶液劑，更能被十二指腸的微絨毛所捕獲，并滯留較長時間，如采用具生物粘附性的聚合物制備納米載體，可進一步增加藥物與上皮細胞壁的接觸時間；（4）納米載體可保護多肽

39、蛋白類藥物不被酶或酸堿催化降解，防止藥物分子的聚集。,三、用作多肽蛋白類藥物的載體,滴眼劑在眼部給藥后，眼部大量產(chǎn)生淚液，可將藥液迅速稀釋并清除，使藥液在眼部的作用時間極短；另一方面，水性介質(zhì)中的藥物在眼部一般難以透過角膜而進入眼內(nèi)。納米載體表面具有一定的粘附性，眼部滯留時間長，減少淚液對藥物的清除；制備納米載體的材料多為親脂性高分子化合物，較容易透過角膜，使房水和角膜組織中藥物濃度增加?？垢腥舅幬铮ㄈ缍“房敲顾亍⑽袈屙f）、消炎

40、藥物（如氫化可的松、吲朵美辛）、治療青光眼的藥物（如匹羅卡品、?索洛爾、喹諾酮心安等）以及免疫抑制劑（如環(huán)孢素A）進行了納米載體眼部給藥的研究。研究表明，納米載體可以有效地增加藥物對角膜的透過，增加藥物在房水和角膜組織中的濃度，藥效提高，作用時間延長。早期的研究包括匹羅卡品的二種納米載體。,四、用于眼科藥物的載體(application in ophthalmology),磁性納米材料在臨床磁共振成像（Magnetic Resona

41、nce Imaging，MRI）中的應用，主要是指納米尺度的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）粒子在MRI中的應用。SPIO作為新型的磁共振陰性對比劑已用于一些疾病的診斷。 SPIO多以葡聚糖等包裹氧化鐵納米粒而得。臨床上常見的一種SPIO產(chǎn)品的直徑為50?29nm，其核心(氧化鐵顆粒)的直徑約為20nm。還有一類超微型SPIO (ultrasmall superparamagneti

42、c iron oxides, USPIOs)，最大直徑不超過30nm，有的僅4-6nm。,五、用于磁共振成像(magnetic resonance imaging),基因治療離不開基因的輸送，而基因的輸送需要載體來完成。病毒-基因治療系統(tǒng)表達水平高，但沒有特異選擇性，副作用較多，如致癌性、體內(nèi)野生型病毒生成、細胞病理改變等問題尚有質(zhì)疑。用于基因輸送的脂質(zhì)體具有安全性好，運載量大等特點，已有商品化的脂質(zhì)體載體用于臨床試驗，但主要問題是體

43、內(nèi)外的穩(wěn)定性較差。用生物降解型的高分子材料制備的NP用于基因輸送有很多優(yōu)點，如穩(wěn)定、無毒、無抗原性，具有生物相容性、可延長基因表達時間以及對基因的保護作用等。,六、用于基因輸送的載體(gene delivery),長循環(huán)納米載體固體脂質(zhì)納米載體免疫納米載體磁性納米載體熱敏感納米載體pH敏感納米載體,第四節(jié) 特殊的納米給藥系統(tǒng)Special nano drug delivery systems,納米脂質(zhì)體(Nanolipos

44、omes)是指粒度在納米數(shù)量級的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體成為藥物載體的主要障礙包括工業(yè)化大生產(chǎn)、穩(wěn)定性和包封率等問題，而其體內(nèi)過程也是一個重要的方面。 脂質(zhì)體的穩(wěn)定性包括物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性和生物學穩(wěn)定性三個方面。穩(wěn)定性與載藥量是互相對立的，需要有一個平衡點。 優(yōu)良的脂質(zhì)體在體內(nèi)應該具有較長的滯留時間、不易被單核細胞系統(tǒng)（MPS）作為外來粒子吞噬，從而具有較高的血藥濃度。在血液循環(huán)中循環(huán)比較長的時間。上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品，大多粒徑較小，如柔

45、紅霉素脂質(zhì)體，由美國NeXstar制藥公司研制，商品名為DaunoXome，經(jīng)FDA批準后上市，其粒徑約為50-60nm。由于分布性能的改變，該藥物制劑沒有明顯的心臟毒性。,一、納米脂質(zhì)體(Nanoliposomes),固體類脂納米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）是一種由固態(tài)類脂材料制備而成的納米顆粒。與乳劑和脂質(zhì)體類似的是都用了類脂材料為載體，但由于在室溫下SLN是固體顆粒，故克服了乳劑和脂質(zhì)體的不穩(wěn)定

46、問題。制備SLN的主要方法是高壓勻化法。一般是先將藥物溶解在高于其熔點5～10℃的類脂中，在攪拌下加入到含有表面活性地的水相中，制成初乳，再將其通過高壓乳勻機，制成O/W型納米乳劑，冷卻至常溫或低于類脂熔點以下，類脂結(jié)晶成為固體脂質(zhì)納米粒。可采用熱勻法或冷勻法。,二、固體類脂納米粒(Solid lipid nanoparticles),常用的磁性材料為三氧化二鐵、四氧化三鐵和鐵鈷合金等。這些磁性材料具有較好的磁響應性，采用適當?shù)姆绞娇?/p>

47、以方便地得到大小在納米尺度的磁性材料。最小的平均粒度只有幾個納米，粒度一般呈正態(tài)分布。 磁性納米材料可以用于載藥磁性納米載體或載藥磁性脂質(zhì)體的制備。國外已有了不少磁性納米材料的產(chǎn)品，其核為氧化鐵顆粒，表面被淀粉類的多聚物所包裹（也稱為磁流體）。,二、磁性納米粒,二、磁性納米粒,表 國外二種市售磁性納米粒水分散體的基本性能,制備長循環(huán)納米載體的方法包括（1）用表面活性劑進行包衣處理。主要是增強了NP表面的親水性，還可能產(chǎn)生較好的空間

48、位阻作用。一般認為包衣厚度在10nm以上時能有效地發(fā)揮其空間位阻作用。（2）在NP表面交聯(lián)長鏈和親水的化合物，如PEG或聚丙烯酰胺等。PEG具有很好的親水性和長鏈結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生較好的空間位阻作用和表面柔韌性，是目前為止發(fā)現(xiàn)的最好的立體穩(wěn)定性。（3）對補體系統(tǒng)的抑制。補體系統(tǒng)在吞噬細胞對NP的攝取過程中具有重要的作用，因此用肝素或神經(jīng)節(jié)苷脂等抑制補體系統(tǒng)的活性，也可延長NP在體內(nèi)的循環(huán)時間；（4）利用NP表面電荷的作用。目前認為負電荷

49、的納米微粒具有強的淋巴系統(tǒng)親和力，相反，中性粒子和表面帶陽離子的微粒相對不易被RES識別。,三、長循環(huán)納米粒,調(diào)理素 opsonin 基于與抗原相結(jié)合而產(chǎn)生促進巨噬細胞或粒細胞吞噬作用的物質(zhì)之總稱。其實質(zhì)是抗體,特別是IgG抗體?？乖c抗體結(jié)合之后再與補體的第三成分進行結(jié)合,吞噬作用則變得更容易。 表面修飾的方法包括了物理吸咐法和化學鍵合法。前者主要是用含PEG長鏈的表面活性劑進行吸咐，但由于調(diào)理蛋白對納米粒的親合性往往大于表面活性劑

50、，物理吸咐法體內(nèi)的穩(wěn)定性較差?；瘜W鍵合法主要是采用已聯(lián)結(jié)有PEG的高分子材料來制備NP，親水的PEG長鏈還可發(fā)揮表面活性劑的作用，從而避免使用其它表面活性劑。,三、長循環(huán)納米粒,溫度敏感性NP利用一些對溫度敏感的高分子材料在一定溫度下理化性能的明顯改變，可以加速藥物的釋放。由于溫敏型高分子材料的結(jié)構(gòu)不同，其釋藥機理也不同。當外界溫度大于某一個臨界溫度時，某些熱敏型水凝膠可產(chǎn)生分子內(nèi)氫鍵，其網(wǎng)狀分子收縮，使分布其中的含藥溶劑受壓而外流

51、，即快速釋放藥物。某些熱敏性液晶物質(zhì)可發(fā)生相變，流動性明顯增加，釋藥速度提高。而某些熱敏性凝膠的表面可迅速形成穩(wěn)定的無滲透的稠厚表層，阻止藥物釋放。,五、溫度敏感型納米粒thermal sensitive nano-carriers,pH敏感性納米載體是指在體內(nèi)某個特定的酸堿環(huán)境下，載體材料的性能發(fā)生改變，使釋藥增加的一類給藥系統(tǒng)。利用這一特性，可以實現(xiàn)體內(nèi)對病灶組織的靶向給藥。目前pH敏感性NP比較多地被用于口服給藥的研究，利

52、用腸胃道的pH的不同，采用不同的pH敏感性的高分子材料制備NP，可將藥物輸送到腸胃道的特定部位。pH敏感性的高分子載體材料包括聚氨基酸類與十二烷酸的絡(luò)合物，如聚精氨酸、聚組氨酸、聚賴氨酸與十二烷酸的絡(luò)合物等。,六、pH敏感性納米載體pH-sensitive nano-carriers,單克隆抗體的研究與開發(fā)已進入實用階段單克隆抗體與藥物聯(lián)結(jié)后，理論上可將藥物輸送到病灶部位。（1）吸附法，將抗體加入到脂質(zhì)體混懸液中，使抗體被脂質(zhì)體

53、吸附。（2）脂質(zhì)蛋白融合法，通過化學鍵將脂肪性物質(zhì)與抗體蛋白連結(jié)，然后將連接物加到脂質(zhì)體中，通過與抗體脂質(zhì)部分與脂質(zhì)體表面融合而結(jié)合到脂質(zhì)體上，該法又稱為抗體衍生化法。（3）交聯(lián)法，用交聯(lián)劑將抗體結(jié)合到脂質(zhì)體表面上。該法將磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)經(jīng)交聯(lián)劑衍生化后制成脂質(zhì)體，再與抗體或衍生化后的抗體共價結(jié)合。,七、免疫納米載體(Immuno-nano-carriers),掌握納米技術(shù)的概念