施毅定稿xdr菌治療msd北京

1、廣泛耐藥菌（XDRO）與全耐藥菌（PDRO）感染的抗菌治療,施 毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸科,KPC流行現(xiàn)狀,,,主要內(nèi)容,1,2,多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略,MDR、PDR感染的治療與控制,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,鮑曼不動(dòng)桿菌感染,銅綠假單胞菌感染,KPC感染,,,,MDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對(duì)8類(lèi)抗菌藥物中3類(lèi)或3類(lèi)以上（每類(lèi)中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（ex

2、tensive drug resistance，廣泛耐藥）對(duì)8類(lèi)抗菌藥物中6類(lèi)或6類(lèi)以上（每類(lèi)中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對(duì)所有代表性抗菌藥物均不敏感,李春輝，吳安華. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定義專(zhuān)家建議（草案）. 中國(guó)感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.,以銅綠假單胞菌為例,,8類(lèi)抗PA抗菌藥物類(lèi)別及代表性藥物氨基糖苷類(lèi)（慶大霉

3、素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類(lèi)（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類(lèi)（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)（氨曲南）；膦酸類(lèi)（磷霉素）；多粘菌素類(lèi)（粘菌素，多粘菌素B）,,MDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對(duì)8類(lèi)抗菌

4、藥物中3類(lèi)或3類(lèi)以上（每類(lèi)中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對(duì)10類(lèi)抗菌藥物中8類(lèi)或8類(lèi)以上（每類(lèi)中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對(duì)所有代表性抗菌藥物均不敏感,李春輝，吳安華. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定義專(zhuān)家建議（草案）. 中國(guó)感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.,以

5、銅綠鮑曼不動(dòng)桿菌為例,,10類(lèi)抗PA抗菌藥物類(lèi)別及代表性藥物氨基糖苷類(lèi)（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類(lèi)（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類(lèi)（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素類(lèi)+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)（氨曲南）；膦酸類(lèi)（磷霉素）；多粘菌素類(lèi)（粘菌素，多粘菌素B）四環(huán)素類(lèi)（多

6、西環(huán)素，替加環(huán)素）舒巴坦,,MDR致病菌的定義,MDR（multidrug resistance，多重耐藥）對(duì)≥3類(lèi)抗菌藥物耐藥XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對(duì)除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrug resistance，泛耐藥）對(duì)所有抗生素耐藥,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要指

7、革蘭陰性菌,我國(guó)院內(nèi)感染的主要耐藥菌：產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬,G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%（2012）——73.0%（2013）我國(guó)耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高,胡付品等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-329胡付品等.中國(guó)感染與化療雜志.2014;14(5):369-378,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動(dòng)桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,檢出率(%),,*

8、在G-菌中的檢出率,革蘭陰性桿菌中的四大金剛,54.0,31.8,13.38,16.39,,MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123–130.,產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細(xì)菌感染

9、顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P＜0.001),死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR),一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析,患者相關(guān)的存活概率,隨訪時(shí)間(天),一項(xiàng)前瞻性、觀察隊(duì)列研究，對(duì)2007年8月至2011年12月，對(duì)納入758例因肺炎病情嚴(yán)重后入住ICU的患者，進(jìn)行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)抗菌臨床治療結(jié)果研究,MDR細(xì)菌感染顯著

10、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.76 95%CI:1.16–2.65,P=0.01),MDR耐藥菌感染危害嚴(yán)重,MDR菌感染（%）,1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240–248,MDR菌感染增加VAP患者死亡率 1,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時(shí)間更長(zhǎng)2,非產(chǎn)ESBL腸桿菌

11、感染患者,P＜0.05,住院時(shí)間（天）,一項(xiàng)來(lái)自J Microbiol Immunol Infect 的對(duì)照性研究，評(píng)估致病菌感染對(duì)住院時(shí)間的影響。,一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療對(duì)VAP患者死亡率的影響,P=0.009,49/92,52/71,n=19,n=385,21天死亡的患者多未接受起始充分治療,起始未充分治療患者所占比例,OR=6.46，P<0.001,21天死亡的患者，74.6%為未

12、接受起始充分治療患者,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,一項(xiàng)前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評(píng)估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗(yàn)性?xún)?yōu)先覆蓋致病菌治療對(duì)患者死亡率的影響。,起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P<0.001,起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上

13、,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)采用起始優(yōu)先覆蓋治療,患者存在以下高危因素長(zhǎng)期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機(jī)械通氣,考慮可能存在MDR感染風(fēng)險(xiǎn),首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染,既往接受頭孢菌素治療,既往接受頭孢菌素治

14、療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險(xiǎn)，且國(guó)內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā),既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細(xì)胞缺乏等,鮑曼不動(dòng)桿菌定植,考慮銅綠假單胞菌感染,根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評(píng)估,鮑曼不動(dòng)桿菌定植可增加感染風(fēng)險(xiǎn)；但另一方面，臨床不動(dòng)桿菌定植較為多見(jiàn),關(guān)注MDR風(fēng)險(xiǎn)，從容應(yīng)對(duì)多重耐藥,MDR感染治療原則：針對(duì)可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療,中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào).2012年10月11日.A12-A13,導(dǎo)致革蘭陰性

15、桿菌廣泛耐藥的的危險(xiǎn)因素主要是長(zhǎng)期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。,XDR菌感染的危險(xiǎn)因素主要是超廣譜抗生素暴露,Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.,,,,,,,,,多變量分析：,一項(xiàng)病例對(duì)照研究，納入2007年至2012年16個(gè)ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對(duì)照組195例，探討XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素。,XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的臨床特征,XD

16、R腸桿菌科細(xì)菌可較長(zhǎng)時(shí)間寄殖于腸道（達(dá)數(shù)月），導(dǎo)致耐藥菌在的傳播，另有部分?jǐn)y帶菌可造成臨床感染。,XDR感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014.,XDR不動(dòng)桿菌感染的臨床特征,XDR不動(dòng)桿菌感染最常見(jiàn)于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機(jī)械通氣的患者國(guó)內(nèi)近期的一項(xiàng)HAP流調(diào)顯示，不動(dòng)桿菌屬為HAP的最常見(jiàn)病原菌，其中對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥為76.8%。,劉又寧, 等. 中華結(jié)核與呼吸雜志 2012; 35(10): 739-746.,XDR感

17、染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014.,XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征,1.XDR感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014. 2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí),,,主要內(nèi)容,1,2,多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略,MDR、PDR感染的治療與控制,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,鮑曼不動(dòng)桿菌感染,銅綠假單胞菌感染,KPC感染,,,,,,治療原則,XDR-GNB感染的抗菌治療原則,產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染專(zhuān)家共識(shí)推薦首選碳青霉烯治療,1.中華實(shí)驗(yàn)和臨床

18、感染病雜志 (電子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物,敏感率(%),N=651,N=477,N=402,N=635,N=203,N=148,N=140,N=192,2009年度Mohnar

19、in耐藥監(jiān)測(cè)：血標(biāo)本來(lái)源,,碳青霉烯類(lèi)敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%,碳青霉烯對(duì)大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高,碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)ESBL菌活性最強(qiáng),與頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)產(chǎn)ESBL菌株活性最強(qiáng),敏感率,Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.,碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)ESBL菌始終保

20、持強(qiáng)大抗菌活性,SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對(duì)亞胺培南和厄他培南的敏感率最高,一項(xiàng)全球性大型耐藥監(jiān)測(cè)，入選2002-2010年的30840株來(lái)自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測(cè)厄他培南對(duì)大腸埃希菌的體外抗菌活性,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,哌拉西林/他唑巴坦,碳青霉烯類(lèi)顯著降低患者病死率,采用碳青霉烯類(lèi)治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者

21、14天病死率下降83%1,病死率(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,使用碳青霉烯類(lèi)治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯類(lèi)單藥治療,1/27,喹諾酮單藥治療(環(huán)丙

22、沙星),β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,2/4,頭孢菌素單藥治療,2/5,未使用適當(dāng)抗菌藥物治療,7/11,,,產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象,即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)

23、ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示， β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí),無(wú)論經(jīng)驗(yàn)性治療還是靶向治療，碳青霉烯類(lèi)組全因死亡率更低,Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301,產(chǎn)ESBL腸桿菌科

24、細(xì)菌治療中，如果細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，可以使用通常應(yīng)用于輕中度感染的患者主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦,β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的地位,,小 結(jié),碳青霉烯類(lèi)藥物是院內(nèi)感染最常見(jiàn)的耐藥菌—產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物β-內(nèi)酰胺類(lèi)/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑是部分適當(dāng)患者的治療選擇之一,,,主要內(nèi)容,1,2,多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略,MDR、PDR感染的治療,

25、產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,鮑曼不動(dòng)桿菌感染,銅綠假單胞菌感染,KPC感染,,,,,2012年中國(guó)CHINET非發(fā)酵菌對(duì)大多數(shù)常見(jiàn)藥物的敏感率為52%,臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬）對(duì)受試藥物的敏感率為52-68%,敏感率(%),舒巴坦 他唑巴坦,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,,針對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細(xì)

26、菌的感染,,碳青霉烯類(lèi)+,氨基糖苷類(lèi)喹諾酮類(lèi)粘菌素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)利福平β-內(nèi)酰胺類(lèi),碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合不同藥物對(duì)銅綠和不動(dòng)的體外試驗(yàn)均有不同程度的協(xié)同效應(yīng),Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246,2012年中國(guó)CHINET不動(dòng)桿菌屬對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<50%,敏感率(%),舒巴坦

27、 他唑巴坦,除多粘菌素B和阿米卡星外，不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌對(duì)大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,以碳青霉烯類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)的抗菌活性最佳,碳青霉烯類(lèi)加多粘菌素抗菌活

28、性最優(yōu),亞胺培南+多粘菌素,美羅培南+舒巴坦,美羅培南+多粘菌素,舒巴坦+多粘菌素,30/30,21/30,22/30,16/30,J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng),對(duì)25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亞胺培南,1.Kiratisin P

29、et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243–246./2.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤4.0 相加作用； 4.0< FI

30、CIs 拮抗作用國(guó)內(nèi)FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 相加作用； 1.0< FICIs≤2.0 無(wú)關(guān)作用； 2.0< FICIs 拮抗作用,Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.,亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌活性體外協(xié)同作用研究, 4 例患者,,,∑FIC = 部分抑菌濃度指數(shù).

31、a 瓊脂稀釋法 b 舒巴坦為固定濃度 8μg/mL,舒巴坦,亞胺培南,亞胺培南 +舒巴坦 b,亞胺培南 +舒巴坦,(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同),棋盤(pán)法設(shè)計(jì) (∑FIC ),碳青霉烯類(lèi)與舒巴坦制劑聯(lián)合對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有很好的協(xié)同作用,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染死亡率,含碳青霉烯類(lèi),含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類(lèi) +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),

32、否(n=29),否(n=24),否(n=17),死亡率 (%),Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246,MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的專(zhuān)家共識(shí)：無(wú)論何種方案，碳青霉烯類(lèi)皆是必不可少的藥物,,碳青霉烯類(lèi)藥物延長(zhǎng)給藥時(shí)間能增強(qiáng)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用,Jea

33、n SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,,《熱病》鮑曼不動(dòng)桿菌感染：如果碳青霉烯類(lèi)敏感，則首選碳青霉烯類(lèi),1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332–3

34、39,2012年中國(guó)CHINET銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%,除多粘菌素B和阿米卡星外，銅綠假單胞菌對(duì)大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.,碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)對(duì)銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部

35、分協(xié)同作用,亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,對(duì)24株耐藥銅綠假單胞菌(對(duì)受試藥物均耐藥)的體外研究，評(píng)估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 部分協(xié)同作用； 1.0< FICIs≤4.0 無(wú)關(guān)作用； 4.0< FICIs 拮抗作用MIC5

36、0/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合方案覆蓋銅綠假單胞菌的協(xié)同作用,Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical .2013.46(3):299-

37、303,,銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素,亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對(duì)銅綠假單胞菌的有效率>70%,有效率(%),對(duì)30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評(píng)估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5 差；0.5≤ ETI<1 一般； 1≤ ETI<8 好；ETI ≥8 非常好 。有效率為好和非常好

38、的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:37–42,+ 磷霉素,碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性,碳青霉烯類(lèi)抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強(qiáng),C38菌株,Log菌落數(shù) CFU/mL,時(shí)間(h),C50菌株,Log菌落數(shù) CFU/mL,時(shí)間(h),,GC:細(xì)菌生長(zhǎng)對(duì)照組; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IP

39、M:亞胺培南; MEM:美羅培南；采用時(shí)間-抑菌曲線方法評(píng)估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計(jì)美羅培南對(duì)4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性,Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10.,含碳青霉烯類(lèi)抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染顯著降低死亡率,在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類(lèi)抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類(lèi)抗生素的聯(lián)合治療方案,6/31,22/72,死亡率%,Da

40、ikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,含碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類(lèi)方案,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治療失敗率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類(lèi)B：氨

41、基糖苷類(lèi)單藥C：碳青霉烯類(lèi)單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類(lèi)E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng),A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對(duì)于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001）。,產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類(lèi),一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，納入34項(xiàng)研究的298例患者進(jìn)行分析。主要目的是了解不同治療方案對(duì)產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效,5/14,雙碳青霉

42、烯類(lèi)方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長(zhǎng),體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL),對(duì)照組,厄他培南單藥,多利培南單藥,多利培南聯(lián)合厄他培南,時(shí)間(h),給藥方案,D 2g q8h,D 2g q8h+E 1g q24h,D 2g q8h+E 2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小時(shí)內(nèi)Log CFU/mL變化,多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對(duì)K

43、PC354的治療效果比較,P < 0.008,P < 0.006,Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4.,,小 結(jié),鮑曼不動(dòng)桿菌：如果碳青霉烯類(lèi)敏感，首選碳青霉烯類(lèi)，如果不敏感，可選擇以碳青霉烯類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療銅綠假單胞菌：可選擇碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合治療產(chǎn)KPC細(xì)菌：以碳青霉烯類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合治療,以碳青霉烯類(lèi)為基礎(chǔ)的經(jīng)驗(yàn)性

44、治療可解決臨床常見(jiàn)的耐藥菌感染問(wèn)題,碳青霉烯類(lèi),腸桿菌科(耐藥: ESBL, AmpC, MDR…),鮑曼不動(dòng)桿菌,銅綠假單胞菌,厭氧菌或其它細(xì)菌,CRAB,CRPA,舒巴坦Cefoperazone- or ampicillin-),多黏菌素,磷霉素,環(huán)丙沙星,Extended coverage,Synergy resistance,阿米卡星,,替加環(huán)素,利福平,+,,,KPC,XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的治療方案推薦,XDR感

45、染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014.,XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014.,XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦,XDR感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014.,XDR感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí).2014.,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,碳青霉烯類(lèi)耐藥主要是銅綠假單胞、鮑曼不動(dòng)桿菌和腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的革蘭陰

46、性桿菌大多對(duì)多粘菌素敏感對(duì)耐碳青霉烯類(lèi)有效的藥物單藥治療失敗，提出了聯(lián)合治療聯(lián)合治療通常以一種基礎(chǔ)藥物為主，最常用的是多粘菌素，也有用替加環(huán)素，甚至碳青霉烯類(lèi)，聯(lián)合其他可能有效的藥物,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物的聯(lián)合治療,1.多粘+碳青,3.多粘+替加,多粘菌素為基礎(chǔ),2.多粘+舒巴坦,抗菌藥物的聯(lián)合治療,4.多粘+磷霉素,5.多粘+氨基糖,6.多粘+利福平,3.多粘+替加,7.多粘+其他,抗菌藥物的聯(lián)合治療,

47、1.多粘+碳青,3.多粘+替加,1.碳青+舒巴坦,替加環(huán)素為基礎(chǔ),多粘菌素為基礎(chǔ),碳青霉烯為基礎(chǔ),2.碳青+替加3.碳青+氨基,1.替加+磷霉素2.替加+氨基糖,2.多粘+替加,抗菌藥物的聯(lián)合治療,以多黏菌素為基礎(chǔ)藥物時(shí)，一定要用負(fù)荷劑量；如果細(xì)菌產(chǎn)金屬ß內(nèi)酰胺酶，可以加用用氨曲南以碳青霉烯類(lèi)為基礎(chǔ)藥物時(shí)，美羅培南2g，q8h，輸注3-4h；亞胺培南1g，q6h以舒巴坦為基礎(chǔ)藥物時(shí)，劑量9-12g/d，分次，q6-8h

48、，輸注3-4h以替加環(huán)素為基礎(chǔ)藥物時(shí)，通常用大劑量，首劑200mg，維持100mg，q12h磷霉素、氨基糖苷類(lèi)、利福平單藥治療極易產(chǎn)生耐藥性，通常作為聯(lián)合治療藥物，不作為基礎(chǔ)用藥其他聯(lián)合治療，如碳青霉烯類(lèi)（多利、美羅）+氨曲南+其他類(lèi)藥物,對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和KPC感染，碳青霉烯類(lèi)藥物是基礎(chǔ)聯(lián)合治療藥物,此外，在治療MDR感染時(shí)應(yīng)注意藥物的給藥劑量和方案,抗菌藥物治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的給藥劑量,Fishbain J e

49、t al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79–84,,汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75,研究顯示，當(dāng)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物T>MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期的40%-50%時(shí)，預(yù)期可達(dá)85%以上的臨床療效專(zhuān)家認(rèn)為β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物治療重癥感染時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-100%,延長(zhǎng)T>MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳療效,對(duì)時(shí)間依賴(lài)性抗生素延長(zhǎng)T&

50、gt;MIC的時(shí)間可達(dá)到最佳療效,,,,10億菌株中 2個(gè)耐藥突變株,10億菌株中200個(gè)耐藥突變株,10億菌株中僅有20000個(gè)野生株,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥

51、突變株,,在自身免疫系統(tǒng)幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,避免耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,,敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,Cmax,,細(xì)菌被完全清除,Cmax>MPC時(shí)細(xì)菌完全被清除，避免耐藥,MPC-防細(xì)菌突變濃度,MPC（Mutant Prevention Concentration)藥物的

52、臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC的4-16倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在達(dá)到根除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,大劑量亞胺培南能獲得更長(zhǎng)的T>MIC時(shí)間,當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，低劑量亞胺培南T>4×MIC

53、時(shí)間4×MIC時(shí)間仍>50%,%T>4×MIC,P<0.05,P<0.05,P<0.05,在8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163–1165,泰能對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的MPC值 為64，對(duì)肺克的MPC值為32,鮑曼不動(dòng)

54、桿菌,銅綠假單胞菌,大腸埃希菌,肺炎克雷伯菌,,,,亞胺培南單次1g給藥有效防止細(xì)菌耐藥,對(duì)于鮑曼不動(dòng)和銅綠假單胞菌亞胺培南單次1g給藥，Cmax>MPC,,與低劑量(500mg)亞胺培南相比，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時(shí)間當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，大劑量亞胺培南(1g q6h)的T>4ⅹMIC時(shí)間仍>50%研究顯示，亞胺培南(1g q8h) 治療MDR致病菌感染獲得40%T&g

55、t;MIC值的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給藥方案,權(quán)威指南/專(zhuān)家共識(shí)均推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染,權(quán)威指南及專(zhuān)家共識(shí)推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163-1165ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care