軟膠囊生產(chǎn)基本知識(shí)

1、軟膠囊生產(chǎn)基本知識(shí),培訓(xùn)的目的,1、加強(qiáng)大家對(duì)軟膠囊產(chǎn)品及加工工藝過(guò)程的了解。2、幫助大家解決軟膠囊生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，提高軟膠囊產(chǎn)品的質(zhì)量。,內(nèi)容,1、軟膠囊定義2、軟膠囊的特點(diǎn)3、軟膠囊的發(fā)展史4、軟膠囊的制備及工藝 4.1、軟膠囊的配方設(shè)計(jì) 4.2、軟膠囊的設(shè)備及應(yīng)用 4.3、軟膠囊的生產(chǎn)工藝過(guò)程 4.4、影響軟膠囊的因素 4.5、生產(chǎn)過(guò)程的控制及測(cè)定指標(biāo) 5、軟膠囊存在的問(wèn)題6、軟膠囊的

2、檢測(cè),軟膠囊定義,軟膠囊是繼片、針劑后發(fā)展起來(lái)的一種新劑型，系將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內(nèi)，形成大小、形狀各異的密封膠囊，可用滴制法或壓制法制備。軟膠囊囊材是用明膠、甘油、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素和其它適宜的藥用材料制成。其大小與形態(tài)有多種，有球形、橢圓形、長(zhǎng)方形及筒形等，可根據(jù)需要制成內(nèi)服或外用的不同品種。,軟膠囊的特點(diǎn),１、 整潔美觀、容易吞服、可掩蓋藥物的不適惡臭氣味。２、 裝量

3、均勻準(zhǔn)確，溶液裝量精度可達(dá)±1％，尤適合裝藥效強(qiáng)、過(guò)量后副作用大的藥物。３、 軟膠囊完全密封，其厚度可防氧進(jìn)入，故對(duì)揮發(fā)性藥物或遇空氣容易變質(zhì)的藥物可以提高其穩(wěn)定性，并使藥物具有更長(zhǎng)的存儲(chǔ)期。４、 適合難以壓片或貯存中會(huì)變形的低熔點(diǎn)固體藥物。５、 可提高藥物的生物利用度。６、 可做成腸溶性軟膠囊及緩釋制劑。７、 若是油狀藥物，還可省去吸收、固化等技術(shù)處理，可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出，故軟膠囊是油性藥物最適宜的

4、劑型。８、 此外，低熔點(diǎn)藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩(wěn)定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。,軟膠囊的發(fā)展史,約十八世紀(jì)三十年代，法國(guó)藥劑師 Mothesh和 DuBlanc發(fā)明了軟膠囊劑型。 基本到十九世紀(jì)，軟膠囊制備與技術(shù)正式提出和出現(xiàn)，那是平模式軟膠囊機(jī)的發(fā)明并應(yīng)用。 1933年Robert P.Scherer 發(fā)明了滾模式全自動(dòng)軟膠囊機(jī)。我國(guó)第一部軟膠囊機(jī)是由北京航

5、天工業(yè)部十五研究所和上海延安制藥廠測(cè)繪研制，北京航天工業(yè)部十五研究所率先制造出國(guó)產(chǎn) RJNJ 2型滾模式全自動(dòng)軟膠囊機(jī)，90年代后我國(guó)軟膠囊事業(yè)得到迅猛發(fā)展，制備設(shè)備和制備軟膠囊的企業(yè)像雨后春筍，快速增加，軟膠囊的生產(chǎn)企業(yè)幾乎遍布全國(guó)各地。軟膠囊劑品種已發(fā)展到40多個(gè)，出現(xiàn)了歷史上罕見(jiàn)的“軟膠囊熱”。,1995年。當(dāng)時(shí)英國(guó)Bioprogress工業(yè)公司的兩位科研人員在開(kāi)發(fā)可溶性的防水尿布與衛(wèi)生巾新材料過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)了一種新材料，他們將

6、其命名為“X膠”（英文名“Xgel”）。試驗(yàn)結(jié)果表明，利用X膠加工的軟膠囊制劑外膜具有高彈性和堅(jiān)韌性。更可喜的是，X膠可任意添加藻酸酯、PVA或其它各種成分以便改變軟膠囊外膜的物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而這一點(diǎn)恰恰是傳統(tǒng)明膠所無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)。 Bioprogress公司經(jīng)過(guò)3年多的探索與研究終于在2007年成功地生產(chǎn)出第一批利用X膠生產(chǎn)的軟膠囊制劑——“浴油軟膠囊”。 X膠的問(wèn)世被認(rèn)為是20世紀(jì)末藥用

7、輔料工業(yè)的一大新進(jìn)展。它很有可能在不久的將來(lái)改變傳統(tǒng)醫(yī)藥制劑業(yè)的面貌。,軟膠囊的制備及工藝,軟膠囊的配方設(shè)計(jì),軟膠囊的組成,1、膠皮2、藥液,1、膠皮的成分,1、明膠 （基質(zhì)）2、甘油 （ 增塑劑或軟化劑） 3、水

8、 （溶劑）4、尼泊金復(fù)合酯 （防腐劑）5、二氧化鈦 （遮蔽劑 )6、氧化鐵紅 （著色劑）

9、7、乙基香蘭醛 （矯味劑）8、富馬酸 （崩解劑）9、磷酸鹽 （PH調(diào)節(jié)劑）,明膠,明膠為一種無(wú)味、無(wú)色（略帶淺黃色）、半透明、堅(jiān)硬的非晶態(tài)物，其不溶于有機(jī)溶劑，它吸

10、水性強(qiáng)、粘度高，明膠是肽分子聚合物質(zhì)，是膠原蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物。它具有極其優(yōu)良的物理性質(zhì)，如膠凍力、親和性、高度分散性、低粘度特性、分散穩(wěn)定性、持水性。被覆性、韌性及可逆性等，因此明膠是一種重要的食品添加劑， 廣泛用于醫(yī)藥、食品、紡織、印刷、印染、塑料、電子、國(guó)防、航空,砂布砂紙、火柴、墨、橡膠填料、工藝品粘貼、木器家具、皮革上光、染織上漿、冶金鍍液、紙鈔涂質(zhì)、化妝發(fā)膠、等工業(yè)和部門(mén)中。,明膠在軟膠囊上的應(yīng)用,明膠是軟膠囊殼的主要成分之一

11、。明膠有A型和B型之分。A型明膠由豬皮酸解而制成，其等電點(diǎn)在pH7～9之間。B型明膠是由動(dòng)物骨粉和牛皮的堿解而制成，其等電點(diǎn)在pH4.7～5.2之間。A型或B型明膠可單獨(dú)使用，也可將A和B型明膠混合制成粘度和凝膠強(qiáng)度適中的軟膠囊殼。明膠在冷水中膨脹而不溶解，水溫在35℃以上即溶解成膠液，溫度降低即成凝膠。其6.67％水溶液在60℃的粘度應(yīng)為4.3～4.7mPa，12.5％的水溶液在60℃的粘度應(yīng)為18.5～20.5mPa。若粘度低于要求

12、方位，則軟膠囊殼易于“皂化”。,若粘度過(guò)高則制成的軟膠囊殼會(huì)過(guò)于粗糙。當(dāng)明膠的粘度低時(shí)，可通過(guò)增加明膠的量和減少水的量來(lái)調(diào)節(jié)軟膠囊殼的配比而達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件，當(dāng)明膠粘度過(guò)高時(shí)，反之亦然。明膠的凝膠強(qiáng)度一般在150～250Bloom之間。過(guò)低強(qiáng)度明膠所需要低于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)間要長(zhǎng)，所制成的軟膠囊殼不堅(jiān)硬，而且發(fā)粘及表面無(wú)光澤。若強(qiáng)度過(guò)高，則需要高于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)間縮短，制成的膠囊異常堅(jiān)硬和易碎。當(dāng)軟膠囊藥液吸濕性強(qiáng)時(shí)，應(yīng)

13、使用低粘度高凝膠強(qiáng)度的明膠，并修改標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過(guò)多的水分，改善藥物的化學(xué)和物理的穩(wěn)定性。,增塑劑,軟膠囊殼中常加入一個(gè)或兩個(gè)增塑劑，常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫水山梨醇。甘油為首選，山梨醇次之。可通過(guò)調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度。,水,軟膠囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時(shí)迅速崩解。,軟膠囊殼的彈性和硬度的影響因素,軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水

14、三者之間的重量比。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過(guò)軟，膠囊就容易粘連在一起，并在軟膠囊表面形成污斑。當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.3比1時(shí)，軟膠囊殼最硬，而當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為1.8比1時(shí)，軟膠囊殼最軟。通常當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.4～0.6比1時(shí)，同時(shí)水于干明膠的重量比為1比1時(shí)，軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠囊殼的干燥過(guò)程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對(duì)明

15、膠本身的比例未變。通常增塑劑和明膠的比為0.3～0.5比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。若增塑劑和明膠的比為0.4～0.6比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑混合液為基質(zhì)的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為0.6～1比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水混溶的溶液為基質(zhì)的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點(diǎn)很重要，因此，它要求增塑劑與明膠之比為1.5比1。,當(dāng)藥液具有吸濕性時(shí)，藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分，導(dǎo)致軟膠囊殼變

16、硬變脆。同時(shí)當(dāng)軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時(shí)，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠囊里硬度增加，導(dǎo)致脆碎度增加。當(dāng)軟膠囊殼失去彈性后，其對(duì)機(jī)械碰撞的緩沖力降低，因此，在運(yùn)輸和攜帶時(shí)常常發(fā)現(xiàn)膠囊的破碎。為了避免軟膠囊殼的脆碎化，除增塑劑甘油外，再加一定比例（5～15％）的混合增塑劑。同時(shí)藥液中也可加入適量的甘油，山梨醇或丙二醇?；旌显鏊軇?D山梨醇 25～46％ 脫水山梨醇

17、20～30％ 甘露糖醇 5～10％ 麥芽糖 10～15％ 水 13～20％,穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)：沒(méi)加混合增塑劑在25、30、40℃儲(chǔ)存三個(gè)月后軟膠囊變硬并易脆碎化。在加了7%含量的混合增塑劑后軟膠囊分別在25、30、40℃中儲(chǔ)存3個(gè)月后，軟膠囊殼硬度無(wú)明顯變化。水分與干明膠比例對(duì)軟膠囊成丸也息息相關(guān)，水分少則膠液粘，難于在膠輪上攤鋪成

18、型致使制丸速度慢。水分太多難于在膠輪上攤鋪成型或缺乏彈性和凝凍能力，制丸速度同樣也會(huì)慢，易出現(xiàn)異性丸和漏油情況；且網(wǎng)膠帶容易融斷及噴體溫度可調(diào)范圍非常窄。一般干明膠：水=100：100，但隨著工藝（化膠溫度、時(shí)間及真空度）及設(shè)備不同，甚至不同產(chǎn)品，也必須對(duì)工藝及配比作出相應(yīng)調(diào)整。,防腐劑,在配方中應(yīng)加入防腐劑，以抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。常用防腐劑：1.羥苯甲酸甲酯 常用量：0.015～0.2％

19、 2.羥基苯甲酸丙酯 常用量：0.01～0.02％ 3.苯甲酸鈉 常用量：0.02～0.5％在配藥液或膠液添加添加劑時(shí)應(yīng)考慮避免與膠皮相溶或發(fā)生反應(yīng)；酸、胺、堿和水溶性重金屬鹽類(lèi)等應(yīng)避免。它們能比較強(qiáng)烈或明顯的改變軟膠囊的許多特征特性類(lèi)原因（包括水解、溶化和變性）。

20、,藥液的配方組成,1、共溶劑（助溶劑）：甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇；2、表面活性劑：1.有低HLB值的表活劑是親脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活劑是親水性的，在水中的溶解度大。 HLB：1～3 消泡劑 HL

21、B：3～6 W/O型乳化劑 HLB：7～9 潤(rùn)濕劑 HLB：8～18 O/W乳化劑 HLB：15～18 增溶劑,2．親水性表活劑（用量0～25％）：HLB值大于10， 常用的親水性表活劑有：吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫 化蓖麻油。3．親油性表活劑（用量5～30％）：HLB值小于10 親油性表活劑在胃腸液中

22、能產(chǎn)生細(xì)膩和均一的水包油的乳劑，而促進(jìn)藥物快速和完全的吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。 常用的親油性表活劑有：司盤(pán)20、司盤(pán)60、司盤(pán)80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4．對(duì)于混合表活劑來(lái)說(shuō)，其HLB值可由各組成表活劑的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。,3、抗氧化劑：長(zhǎng)鏈的不飽和脂肪酸極易氧化，同時(shí)與其相容的藥物也容易被氧化，因此，在油

23、類(lèi)混合液中，應(yīng)添加油溶性的抗氧化劑?？寡趸瘎┑某Ｓ昧繛?.01～0.15％。 a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％ b) 維生素E 用量：0.001～0.05％ c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％ d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.01～0.1％4、混懸穩(wěn)定劑

24、常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下,油質(zhì)藥液軟膠囊油質(zhì)藥液的成分組成：脂溶性藥物、油類(lèi)（植物油或脂肪酸）、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì)粘度不能太高，要保證藥液在35℃時(shí)易于流動(dòng)（生產(chǎn)時(shí)易泵出）含水量不能過(guò)高（最佳為3～4％）密度（用于脫氣控制的指標(biāo)）PH（范圍在3.0～7.5）藥物的均勻性,軟膠囊中藥物溶媒的選擇,1、常用與水不溶性的油類(lèi)★精練的植物油：包括分餾的可可油（Migylol812和813

25、）和純化的花生油 常用的植物油如下：a) 分餾的可可油（Migylol812和813）b) 純化的花生油花生油在10℃左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成膏狀。因此在選擇花生油作為溶劑時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。c) 大豆油大豆油是常選用的長(zhǎng)鏈脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。若將長(zhǎng)鏈和中鏈脂肪酸三甘油酯的油混合用，有時(shí)能達(dá)到很好的效果。,d) 玉米油e) 向日葵子油f)

26、橄欖油g) 棕櫚油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油★中級(jí)脂肪酸甘油酯常用的合成油：中長(zhǎng)鏈的甘油三酯或甘油二酯，常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。,★脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亞麻酸c）亞油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）2、與水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200~600）丙二醇（PG）乙醇（99.5％）甘油非離子表面活性劑,軟膠囊藥液的測(cè)定,溶解性

27、測(cè)定 將配好的藥液放入0℃、5℃、25℃和40℃環(huán)境中觀察7天時(shí)間，看有無(wú)沉淀和渾濁生成，并測(cè)定藥物的含量變化。目測(cè)檢查 將0.2ml的藥液加到含有300ml水的燒杯中，將水浴溫度調(diào)到37℃,用磁棒緩慢攪拌溶液。當(dāng)觀察到油滴在水中均勻分散，并生成奶狀的乳液，該配方則為好配方。若很難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大，或有分層出現(xiàn)，則該配方中各組分比例不佳，需要重新配比。所有觀察重復(fù)兩遍，以保證其重現(xiàn)性。乳滴粒度

28、在37℃下，以200rmp攪拌60分鐘，取樣測(cè)定溶液中油滴的大小。粒度最佳范圍為：100～250nm?；?qū)?0微升的油液加入10毫升的水中，然后測(cè)定水溶液中油滴的粒度。,初步的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)A 將藥液和空白液密封后平行放置于60或80℃烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測(cè)定藥物含量的變化及空白液的變化。B 將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時(shí)間，然后測(cè)定藥物含量及空白液的變化。C 將藥液和空白液開(kāi)口平行放置于40℃和75％相對(duì)

29、濕度的恒溫恒濕箱中，于1周，2周，3周和4周取樣測(cè)定藥物含量和空白液的變化。藥物與明膠的相容性測(cè)定A 將藥物和明膠的混合液密封后置于60或80℃烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測(cè)定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。B 將藥物和明膠的混合液密封后置于40℃和75％相對(duì)濕度的烘箱中，于一月和三月時(shí)取樣測(cè)定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。,注意事項(xiàng),1.通常藥物可能吸水，往往會(huì)引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化，若藥物是親水性的，應(yīng)使藥物保持5％的

30、水。藥液中含水分超過(guò)20％或含低分子量與水互相混溶的溶劑，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類(lèi)等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此藥液若含有大量的以上溶劑，則不宜制成軟膠囊。藥液的pH應(yīng)控制在2.5～7.5之間，否則軟膠囊在儲(chǔ)存期間可因明膠的酸水解而泄漏。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解。軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過(guò)0.0015％，以免對(duì)鐵敏感的藥物產(chǎn)生變質(zhì)。,2.在使用PEG作為藥物溶媒時(shí)，由于PEG吸收軟膠囊殼中的水

31、分而使軟膠囊變硬。但在PEG溶液中加入5～10％的甘油或丙二醇可使PEG對(duì)膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地平軟膠囊時(shí)，若只用PEG400為溶媒，軟膠囊殼在儲(chǔ)存時(shí)會(huì)縮水而塑化，很難崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，則膠殼的塑化得到改善，其崩解時(shí)間符合要求。3.難溶于水的藥物用油溶解后，加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態(tài)溶于油中，在體內(nèi)油相因表活劑的作用，自發(fā)形成乳劑，經(jīng)淋巴進(jìn)入血液，不受首過(guò)效應(yīng)的影響，因而產(chǎn)生較高的生

32、物利用度。吐溫－80等含聚氧乙烯的表活劑，有溶解紅細(xì)胞膜產(chǎn)生溶血作用的缺點(diǎn)，因此應(yīng)控制其濃度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。4.藥物可做成混懸液后再制成軟膠囊，但藥物粉末至少過(guò)80目篩。混懸液的分散介質(zhì)常用植物油或PEG400，還應(yīng)加入助懸劑。,軟膠囊混懸藥液的配方設(shè)計(jì),對(duì)有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊?；鞈乙核靡后w基質(zhì)為植物油，脂肪，礦物油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油

33、酯，醋酸丙稀，具有1－6個(gè)碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。,助懸劑常用的助懸劑為：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，羥甲纖維素，75％麥芽糖漿，吐溫－80，羧甲基纖維素?；鞈宜幰簯?yīng)具有良好的流動(dòng)性，以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。軟膠囊的容積要求盡量小，當(dāng)混懸藥液制成軟膠囊時(shí)，所需膠囊的大小可用“基質(zhì)吸附率”來(lái)

34、表示，即1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時(shí)所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。 基質(zhì)吸附率＝基質(zhì)重/固體藥物重基質(zhì)吸附率可通過(guò)測(cè)定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后，用真空脫氣，測(cè)定混懸液的比重。所測(cè)混懸液的倒數(shù)即該混懸液的基質(zhì)吸附率?；鞈乙旱幕|(zhì)吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。,潤(rùn)濕劑對(duì)于乙二醇和非離子型基質(zhì)，很少需要加潤(rùn)濕劑，但對(duì)

35、植物油基質(zhì)，不加潤(rùn)濕劑就不能使藥物固體完全潤(rùn)濕。在油中含2～3％大豆磷脂是最理想的潤(rùn)濕劑。混懸穩(wěn)定劑配方設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮加入混懸穩(wěn)定劑，以防止混懸固體沉淀并保持其均勻。常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下：,軟膠囊設(shè)備及應(yīng)用,主要特點(diǎn)：兩側(cè)膠膜直線傳遞，無(wú)需調(diào)整，生產(chǎn)穩(wěn)定。 控制方式：各分系統(tǒng)獨(dú)立控制，協(xié)調(diào)匹配，方便調(diào)整。 滾模加壓方式：氣動(dòng)加壓，數(shù)字顯示，直觀簡(jiǎn)潔。 滾模調(diào)整：免對(duì)線設(shè)計(jì)，簡(jiǎn)化操作，避免人為誤差。 注射體升降方式

36、：電動(dòng)自鎖，安全可靠。 供料泵：免調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)，方便安裝，避免人為誤差；全部滾動(dòng)軸承設(shè)計(jì)，延長(zhǎng)使用壽命。 供料泵導(dǎo)向：滾珠導(dǎo)軌（數(shù)控機(jī)床專(zhuān)用技術(shù)）。 主機(jī)噪音控制：低噪音設(shè)計(jì)，最高轉(zhuǎn)速與最低轉(zhuǎn)速時(shí)噪音無(wú)增加，改善工作環(huán)境。 主機(jī)潤(rùn)滑：獨(dú)立潤(rùn)滑，潤(rùn)滑油用量<5L/次（建議6個(gè)月?lián)Q1次）。 膠膜潤(rùn)滑油用量：<4L/24h，基本無(wú)油壓丸，降低生產(chǎn)成本，工作環(huán)境整潔。,HSR-250軟膠囊主機(jī),免溶劑清洗：多數(shù)軟膠囊無(wú)需酒精、

37、乙醚等清洗，避免溶劑對(duì)膠囊的損傷（印字軟膠囊除外）。 膠膜控制：膠膜厚度精密調(diào)整，獨(dú)立展布控制，適應(yīng)各種膠液與模具，達(dá)到膠液利用率最大化。 膠膜冷卻方式：自控水冷，風(fēng)平衡，設(shè)備自帶。 膠囊快速定型：獨(dú)特的送風(fēng)裝置，降低了出囊區(qū)域的局部溫度，便于膠囊定型。 控溫料斗：精確控溫，自動(dòng)液位控制，適用各種物料需求（標(biāo)準(zhǔn)配置）。 人性化設(shè)計(jì)，便于操作： a)模具與模具軸匹配設(shè)計(jì)，避免了模具裝卸過(guò)程中受到損壞； b)專(zhuān)用注射體組裝工裝

38、，裝卸過(guò)程中保護(hù)注射體不受損壞，并降低了操作者的勞動(dòng)強(qiáng)度； c)模具底部出囊區(qū)域加裝照明燈，便于生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量檢查。 d)所有日常維護(hù)部分均簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)，方便快捷。 專(zhuān)業(yè)工業(yè)美學(xué)設(shè)計(jì)，使整機(jī)外型美觀大方，簡(jiǎn)潔明了，爽心悅目。,干燥機(jī),干燥機(jī)每節(jié)設(shè)有獨(dú)立正反調(diào)向的變頻驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)和鼓風(fēng)機(jī)，單節(jié)成套，也可多節(jié)組合使用，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)籠的轉(zhuǎn)向，正轉(zhuǎn)時(shí)軟膠囊留在本節(jié)轉(zhuǎn)籠內(nèi)進(jìn)行干燥，反轉(zhuǎn)時(shí)軟膠囊自動(dòng)傳遞至下一節(jié)轉(zhuǎn)籠或排出。  

39、0;   主要用于軟膠囊生產(chǎn)中的定型干燥，同時(shí)還可用于藥品、食品、化工等行業(yè)顆粒狀物料的動(dòng)態(tài)干燥。主要特點(diǎn)：獨(dú)特的側(cè)切送風(fēng)系統(tǒng)使轉(zhuǎn)籠物料受風(fēng)均勻，加快干燥速度。 精心設(shè)計(jì)的送風(fēng)管路保證無(wú)任何物品進(jìn)入管路內(nèi)部。 轉(zhuǎn)籠獨(dú)立的變頻調(diào)速系統(tǒng)，可最大限度的滿(mǎn)足不同品種產(chǎn)品、不同時(shí)間的干燥需求。,轉(zhuǎn)籠采用無(wú)油潤(rùn)滑結(jié)構(gòu)，徹底避免了潤(rùn)滑油(脂)造成的污染，使得整機(jī)工作過(guò)程中清潔衛(wèi)生。 轉(zhuǎn)籠采用最新設(shè)計(jì)機(jī)構(gòu)，保證多節(jié)組合使用

40、時(shí)物料傳遞的可靠性。 精確的設(shè)計(jì)與制造保證多節(jié)組合時(shí)方便拆裝任何一節(jié)，而不影響其他各節(jié)轉(zhuǎn)籠的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。 每節(jié)干燥機(jī)內(nèi)置接盤(pán)，使得車(chē)間地面整潔，并可減少成品軟膠囊的浪費(fèi)。 每節(jié)可分別移動(dòng)，快速組合，縮短設(shè)備維護(hù)時(shí)間，降低操作者的勞動(dòng)強(qiáng)度。,真空攪拌桶是一種控溫水浴式加熱攪拌桶，桶內(nèi)可承受一定的正、負(fù)壓力。該桶結(jié)構(gòu)緊湊，攪拌平穩(wěn)、均勻，噪聲低。桶體上自帶溫度控制組件及溫度指示表，操作簡(jiǎn)單。廣泛適用于醫(yī)藥、食品及精細(xì)化工等行業(yè)，作為加熱

41、均質(zhì)設(shè)備。主要特點(diǎn)：全部采用不銹鋼材料制成，完全符合GMP要求。 桶蓋上設(shè)有進(jìn)氣接頭、安全閥及壓力表，并設(shè)有抽空口及高位出料口，工作安全可靠。 桶體部分為三層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層與中層之間為加熱水套，中層與外層之間為高效保溫材料；桶蓋為雙層，內(nèi)填高效保溫材料，換熱效率高，不影響環(huán)境溫度。 該桶特別適用于軟膠囊試驗(yàn)生產(chǎn)中少量溶膠工藝，可溶膠、貯膠，并可通過(guò)壓力控制實(shí)現(xiàn)地面壓力送膠。,真空攪拌桶,是一種智能溫控水浴式加熱三層夾套式全不銹鋼貯

42、存桶，桶內(nèi)可承受一定的正壓力。該桶自帶溫度控制及顯示單元，操作簡(jiǎn)單，控制精度高。廣泛適用于醫(yī)藥、食品及精細(xì)化工等行業(yè)，用于存放流體內(nèi)容物。主要特點(diǎn)：全部采用不銹鋼材料制成，完全符合GMP要求。 該桶具有溫控裝置，通過(guò)水浴進(jìn)行加熱，可精確控制桶內(nèi)物料的溫度。 該桶桶蓋上有設(shè)有氣體接頭、壓力表及安全閥，可通過(guò)壓力控制實(shí)現(xiàn)物料的地面供給，使得工作安全可靠。 出料口采用便于拆洗的結(jié)構(gòu)方式。 桶體部分為三層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層與中層之間為加熱水

43、套，中層與外層之間為高效保溫材料；桶蓋為雙層，內(nèi)填高效保溫材料，換熱效率高，不影響環(huán)境溫度。,,保溫桶,化膠罐,HSZJ系列真空攪拌系統(tǒng)是由水（汽）浴式加熱真空攪拌罐、緩沖罐和冷凝罐為主體組成的均質(zhì)設(shè)備，廣泛適用于醫(yī)藥、食品及精細(xì)化工等行業(yè)。在軟膠囊生產(chǎn)中，HSZJ系列真空攪拌系統(tǒng)用于化膠工序。      HSZJ系列真空攪拌罐罐內(nèi)可承受一定的正、負(fù)壓力。罐體部分為三層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層與中層

44、之間為加熱介質(zhì)層，可充入熱水或蒸汽對(duì)罐內(nèi)物料進(jìn)行加熱，中層與外層之間充填高效保溫材料，不影響環(huán)境溫度。罐體采用不銹鋼制成，完全符合GMP要求。結(jié)構(gòu)緊湊，攪拌平穩(wěn)、均勻，噪聲低。,冷凝緩沖罐,冷凝罐內(nèi)部設(shè)有冷卻列管，用于在抽空時(shí)將熱氣（汽）冷凝并貯存，保護(hù)真空泵不受損壞。   緩沖罐確保物料在抽真空時(shí)不進(jìn)入管道和真空泵內(nèi)，避免真空系統(tǒng)失效。,熱水罐,用于提供化膠罐與配料罐的加熱熱源。是帶呼吸器的立式水罐，內(nèi)置蒸汽盤(pán)管或一組直

45、管，熱交換原理加熱水到 92~96攝氏度，再用熱水泵輸送到溶膠罐夾層內(nèi)加熱罐內(nèi)膠液，熱交換后降溫的水再回到熱水加熱罐內(nèi)，不斷循環(huán)并不時(shí)補(bǔ)充熱水罐內(nèi)的水，以彌補(bǔ)蒸發(fā)損失。,膠體磨,膠體磨的基本原理是流體或半流體物料通過(guò)高速相對(duì)連動(dòng)的定齒與動(dòng)齒之間，使物料受到強(qiáng)大的剪切力，磨擦力及高頻振動(dòng)等作用，有效地被粉碎、乳化、均質(zhì)、溫合，從而獲得滿(mǎn)意的精細(xì)加工的產(chǎn)品。    軟膠囊生產(chǎn)中膠體磨用于配料時(shí)均質(zhì)混合、粉碎細(xì)

46、化物料，或用于溶膠中配色混合。,,傳統(tǒng)的車(chē)盤(pán)干燥方式，將定型后的軟膠囊置于托盤(pán)車(chē)上，放入晾丸間內(nèi)晾干至成品。     晾丸間采用水平層流送風(fēng)，房間溫度控制在30℃-35℃范圍內(nèi)，濕度控制在25%以下，每個(gè)托盤(pán)放置軟膠囊不超過(guò)2層，前2小時(shí)內(nèi)翻丸4-5次，可保證軟膠囊丸型好、外觀好，晾干時(shí)間在12-16小時(shí)可完全干燥。    干燥車(chē)盤(pán)廣泛應(yīng)用于軟膠囊生產(chǎn)，可多品種同

47、時(shí)干燥，且便于徹底清潔。,軟膠囊的生產(chǎn)工藝過(guò)程,,內(nèi)容物配制,1、攪拌混勻配料比、溫度、攪拌時(shí)間、物料的加入的先后順序、物料的溶解方式2、均漿乳化乳化時(shí)間、乳化的粒度3、脫氣真空度、時(shí)間、溫度影響因素：1、粘度2、粒度3、均勻性和穩(wěn)定度,軟膠囊配方設(shè)計(jì)時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)最大載藥量藥液的分散性藥液中的油脂的性質(zhì)和用量表活劑的性質(zhì)藥物的釋放速率,化膠,1）溶膠罐：溶膠罐具有加料斗，高效快速反轉(zhuǎn)攪拌器，熱水加熱系統(tǒng)，真空

48、脫氣系統(tǒng)和在位清潔循環(huán)系統(tǒng)。☉溶膠能力： 單位容量 產(chǎn)量250L 175～200kg500L 350～400kg750L 500～600kg1000L 700～800kg ☉制備時(shí)間：250～500L 30～45

49、min750～1000L 45～60min,☉溶膠溫度：65～75℃ ☉原料要求：甘油85％、山梨醇70％、純凈水☉制備： ①．將甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中攪拌20分鐘，緩慢的加入明膠和剩下的水，不停攪拌25分鐘。然后對(duì)明膠溶液進(jìn)行真空脫氣。②在明膠溶液中加入所需的色素和遮蔽劑，人工攪拌10分鐘直至顏色均勻。然后用最慢的速度攪拌45min，避免攪進(jìn)氣泡。③將膠液在60℃下真空脫氣，

50、并測(cè)定膠液的粘度，流動(dòng)性、水分和顏色。④用制備藥液的油脂漂洗儲(chǔ)液池，然后將制好的膠液轉(zhuǎn)至儲(chǔ)液池中。,檢查項(xiàng)目：,外觀軟膠囊殼的粘度軟膠囊殼的水分軟膠囊殼的濕重填充液的重量填充液的水分軟膠囊殼的厚度軟膠囊的硬度重量均勻度,含量均勻度崩解時(shí)間溶出速率含量填充物的粘度抗氧化劑的含量填充液的比重填充液的pH雜質(zhì)或降解產(chǎn)物,,,生產(chǎn)過(guò)程的控制及測(cè)定指標(biāo),填充重量在生產(chǎn)過(guò)程中，常用填充的重量來(lái)控制填充到，每個(gè)膠囊

51、中藥液的體積。如發(fā)現(xiàn)單個(gè)軟膠囊填充藥量過(guò)高或過(guò)低，則要調(diào)節(jié)罐裝泵以達(dá)到要求。填充膠囊時(shí)：填充液重量：每2小時(shí)測(cè)一次填充重量用于控制藥液在膠囊中的容積。調(diào)節(jié)泵的沖程量來(lái)上下調(diào)節(jié)填充液的重量。填充液重量的測(cè)定在軟膠囊填充時(shí)，從每個(gè)模子填的軟膠囊中取出12個(gè)樣本，單個(gè)將其稱(chēng)重，然后將膠囊切開(kāi)，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上的殘留藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥，稱(chēng)重每個(gè)軟膠囊殼。那么，每個(gè)軟膠囊重填充液的重量就是軟膠囊的

52、毛重與軟膠囊殼重量之差。軟膠囊個(gè)體重量限度為±2％。,目的：找出攪拌時(shí)間與含量均勻性的關(guān)系取樣時(shí)間：混合時(shí)，每5分鐘取樣檢測(cè)指標(biāo)：含量均勻性比重：藥液比重的變化代表藥液脫氣的程度軟膠囊殼重量測(cè)定在軟膠囊填充運(yùn)行過(guò)程中，每20分鐘取樣檢查。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。在軟膠囊填充時(shí)，從每個(gè)模子填的軟膠囊中取12個(gè)樣本，單個(gè)將其稱(chēng)重，然后將膠囊切開(kāi)，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上殘留的藥液，用空氣使軟

53、膠囊殼干燥，稱(chēng)重每個(gè)軟膠囊殼。軟膠囊個(gè)體重量限度為±8％。軟膠囊殼重量：每2小時(shí)測(cè)一次。軟膠囊殼的重量由軟膠囊殼的厚度控制，調(diào)節(jié)膠片厚度可得到理想的軟膠囊殼重。軟膠囊殼封口的厚度在膠囊填充運(yùn)行的過(guò)程中，每20分鐘取樣檢查（每小時(shí)3次）。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。檢查時(shí)，將軟膠囊橫斷切開(kāi)，將藥液洗凈，將軟膠囊殼用空氣干燥，用光學(xué)小角度測(cè)定儀測(cè)定封口處的厚度。軟膠囊殼封口處的最小厚,度為0.006英寸（2.54cm/英寸

54、）。如封口處厚度太薄，則會(huì)引起軟膠囊填充液的滲漏。軟膠囊封口厚度：每2小時(shí)測(cè)一次用于控制封口過(guò)程的完整性。封口不好將導(dǎo)致藥液滲漏。平均毛重在膠囊填充運(yùn)行過(guò)程中，每2小時(shí)取20個(gè)軟膠囊檢查。單個(gè)軟膠囊的重量和平均毛重應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。膠囊硬度在二級(jí)干燥過(guò)程中，每2小時(shí)從干燥托盤(pán)中取樣檢查。崩解時(shí)限在二級(jí)干燥過(guò)程中，每2小時(shí)從干燥托盤(pán)中取樣檢查。軟膠囊干燥：測(cè)定指標(biāo)：水分和硬度目的：找出干燥時(shí)間與軟膠囊硬度和水分相關(guān)性。,生

55、產(chǎn)過(guò)程需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟,生產(chǎn)過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟要進(jìn)行優(yōu)化以保證該生產(chǎn)過(guò)程能生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。當(dāng)需要確定生產(chǎn)過(guò)程的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)和限量時(shí)，可通過(guò)對(duì)配方的微調(diào)達(dá)到生產(chǎn)過(guò)程的優(yōu)化。這些需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟為：藥物填充液：藥物粉末的碾磨（以減少藥物粒度）藥物的預(yù)混（禁止使用塑料袋）加輔料的順序攪拌的時(shí)間和轉(zhuǎn)速藥液含量均勻性,軟膠囊殼膠液的優(yōu)化攪拌速度攪拌時(shí)間推進(jìn)刮板的位置軟膠囊的均勻性明膠溶解時(shí)的溫度和時(shí)間軟膠囊殼膠液的

56、粘度軟膠囊殼膠液的水分含量軟膠囊殼膠液的水分和相應(yīng)的軟膠囊殼中的水分影響軟膠囊的填充，軟膠囊的形狀、干燥時(shí)間、軟膠囊殼的硬度和溶出速率。軟膠囊殼的水分在填充膠囊時(shí)的移走作用要求填充液的重量范圍略大一些。由于軟膠囊殼中水分的影響，這一表觀填充重量的設(shè)定應(yīng)增加1.8～2.2％。因此，膠液中的水分和粘度應(yīng)考慮表觀值和標(biāo)準(zhǔn)值,水分含量應(yīng)為膠液理論水分含量值的95～115％。膠液粘度應(yīng)為膠液理論粘度值的90～115％。設(shè)定填充重量高于標(biāo)準(zhǔn)量

57、的2％，填充整批量的10％，干燥膠囊，檢查填充液重量。重復(fù)這一過(guò)程，直到達(dá)到干燥后軟膠囊準(zhǔn)確的填充重量為止。記錄每次膠液配方和生產(chǎn)過(guò)程改變時(shí)，軟膠囊表觀填充量的設(shè)置。膠液的脫氣和放置軟膠囊的填充軟膠囊殼的單位重量軟膠囊填充液的重量差異（±2％）軟膠囊殼膠片的厚度軟膠囊的干燥時(shí)間（與水分、硬度的關(guān)系）軟膠囊殼的水分含量軟膠囊殼的濕重差異（±8％）軟膠囊的硬度每一步驟的最長(zhǎng)加工時(shí)限生產(chǎn)能力參數(shù),中間

58、控制標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)率待填充的藥液產(chǎn)率： NLT99.0～100.5％填充藥液的含量均勻性： 標(biāo)示量的94.0～106.0％軟膠囊產(chǎn)率： NMT2％（按填充液損失計(jì)算）最終產(chǎn)率： 97.0～102％膠液膠液的顏色： 符合要求膠液的水分： 符合要求膠液粘度： 符合要求,軟膠囊殼濕殼重量：

59、 ±8%膠片厚度（60℃） 符合要求封口厚度： NLT膠片厚度的20％軟膠囊成品硬度： 11.5～13.5牛頓填充液重量差異： ±3％膠囊殼的水分： NMT3.5％整膠囊個(gè)體重量差異： 7.5％整膠囊平均重量： 5.0％崩解時(shí)限：

60、 NMT30分鐘,★QC放行檢驗(yàn)在軟膠囊填充過(guò)程中，每小時(shí)取一定量的樣品，然后混在一起，每批應(yīng)達(dá)到300～500粒軟膠囊供QC檢驗(yàn)。QC放行標(biāo)準(zhǔn)：表觀性狀 型號(hào)、顏色、形狀、填充液的顏色等鑒別A IR圖譜與標(biāo)準(zhǔn)品一致鑒別B 樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC的保留時(shí)間一致個(gè)體重量差異 

61、7;7.5％平均重量 ±5.0％單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時(shí)限 5～30min硬度 10.5～14.5牛頓溶出度 45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，0.1NHCl),含量測(cè)定

62、 標(biāo)示量的95％～105％雜質(zhì)未知雜質(zhì)： NMT0.1％已知雜質(zhì)： NMT0.5～1.0％微生物學(xué)總菌： NMT1000/g霉菌： NMT100/g大腸桿菌： 無(wú),生產(chǎn)過(guò)程放大,生產(chǎn)過(guò)程的放大仍是生產(chǎn)過(guò)程研發(fā)的一個(gè)部分，它可用于生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證，中試和最終產(chǎn)品的認(rèn)證。生產(chǎn)過(guò)程

63、驗(yàn)證的各個(gè)方面應(yīng)與最后中試的條件相同，其中包括QC檢查和所有的文件，但批量可為中試生產(chǎn)批量的70％。中試的批量一般為最后生產(chǎn)銷(xiāo)售批量的10％，因此，生產(chǎn)過(guò)程的放大需要分別考慮中試和最后生產(chǎn)銷(xiāo)售批量的大小。一般采用1比10的原則?！锷a(chǎn)過(guò)程放大的主要內(nèi)容有：膠液制備從小批量的20～50kg到大批量的500～1000kg。用于混合藥物填充液的容器大小，如250L，500L，750L或1000L。攪拌的速度（rpm）和攪拌的時(shí)間在

64、不同的攪拌時(shí)間取樣，即25分鐘、30分鐘和45分鐘，測(cè)定藥液的含量均勻性，選出最佳時(shí)間,對(duì)于混懸液的糊劑要選擇合適的碾磨頭膠囊填充速度和沖模滾動(dòng)速度rpm（例如5rpm）和壓力一級(jí)干燥時(shí)間和滾動(dòng)速度rpm及滾筒干燥器中空氣溫度和濕度二級(jí)干燥時(shí)間和膠囊的硬度取樣過(guò)程金額時(shí)間以及最長(zhǎng)的放置時(shí)間和加工時(shí)間A 中間生產(chǎn)過(guò)程B 填充膠囊前的放置時(shí)間C 總的生產(chǎn)時(shí)間,放大過(guò)程,投料過(guò)程將油液和其他的輔料加到大的混合罐中，

65、可能需要真空或機(jī)械轉(zhuǎn)運(yùn)。一般投料的順序?yàn)椋合韧端幬?，然后投最大量輔料，繼而按輔料的重量遞減的順序?qū)⑺休o料加入混合罐中。也可將溶劑（如花生油或可可油）分為幾部分，沖洗裝藥物和輔料的容器，然后將沖洗液加入混合罐中?；旌线^(guò)程用預(yù)定攪拌速度攪拌藥液一定時(shí)間，如25～45分鐘。若制備油質(zhì)藥液或半固體糊劑，應(yīng)記錄以下內(nèi)容：所用的攪拌器和攪拌速度溶劑的溫度（±3℃）和到生成澄清溶液或均勻糊劑的時(shí)間,通過(guò)泵加料的速度并記錄其總

66、容積在生產(chǎn)中，混合的效率和總的混合時(shí)間隨著批量的大小而不同，如小試批量（25kg），中批量（500kg）和大批量（1000kg）。為了使生產(chǎn)的膠液和填充液適合要求，通常在生產(chǎn)步驟中加上以上附加說(shuō)明： “如需要，加適量純凈水。加入純凈水的量為： kg；攪拌速度： rpm，進(jìn)一步攪拌從 到 ，共攪拌15分鐘?！庇捎跀嚢璧乃俣群蛿嚢钑r(shí)間對(duì)填充液的含量均勻性有顯著影響

67、，因此，混合操作被認(rèn)為使關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù)。填充標(biāo)準(zhǔn)用輕礦物油潤(rùn)滑膠片滾輪來(lái)潤(rùn)滑膠片，記錄膠囊填充過(guò)程的數(shù)據(jù)：沖模壓力 關(guān)閉狀態(tài)沖模壓力 低沖模壓力 高,運(yùn)轉(zhuǎn)濕膠囊至干燥器中后，記錄熱空氣的溫度和濕度。干燥以固定的時(shí)間，但不同的轉(zhuǎn)速干燥軟膠囊，最大濕膠囊投放量為20kg，參數(shù)如下：進(jìn)氣溫度： 30～40℃（±3℃）空氣相對(duì)濕度： 1

68、5～20％（±3％）總干燥時(shí)間： 90～180分鐘,生產(chǎn)過(guò)程放大的一般規(guī)則,生產(chǎn)過(guò)程中每一個(gè)單元操作和清楚證明該單元操作的現(xiàn)有數(shù)據(jù)用于建立生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和鑒別生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵操作，并可作為生產(chǎn)過(guò)程認(rèn)證計(jì)劃書(shū)的基本內(nèi)容。每一個(gè)單元操作都要記錄起始和完成時(shí)間、關(guān)鍵的加工溫度和相對(duì)濕度。溫度記錄記錄干燥時(shí)的終點(diǎn)溫度，如“熱空氣30℃，相對(duì)濕度15％”。重新混合在生產(chǎn)過(guò)程放大過(guò)程中，為驗(yàn)證操作過(guò)程

69、可以進(jìn)行在重新混合或攪拌。要驗(yàn)證重新混合或重新攪拌的步驟，首先要按原有的步驟生產(chǎn)一批產(chǎn)品，然后用同樣的攪拌時(shí)間對(duì)兩批產(chǎn)品分別取樣，進(jìn)行含量均勻性測(cè)定。檢查兩個(gè)過(guò)程的差異。記錄取樣過(guò)程，取樣位置和取樣時(shí)間。,混合或攪拌操作目的：使藥物和輔料混勻脫氣，在填充前易于泵出。所有參數(shù)應(yīng)詳細(xì)記錄。對(duì)產(chǎn)品的影響：這一操作單元直接影響藥液的含量均勻性，因此是生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。取樣：應(yīng)從混合槽的上、中和底部取樣。碾磨或過(guò)篩目的：使藥物的顆粒均勻，