藥品注冊實用手冊

1、1,藥品注冊實用手冊,2006年2月份,2,藥品注冊程序,藥物研究(臨床前\后)申報資料準備(臨床前\后)省政務(wù)服務(wù)中心受理(省級受理)省食藥監(jiān)管局受理(代表SFDA受理)省食藥監(jiān)管局初審(原始記錄\研制現(xiàn)場核查\組織樣品檢驗)申報資料及省局意見的轉(zhuǎn)報樣品檢驗的轉(zhuǎn)報SFDA及其相關(guān)職能部門技術(shù)審評SFDA審批,3,原料藥藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容1）試制批號的制定：兩批小試和三批中試；規(guī)模：小試：30－50g

2、中試：1000g－20公斤不等。 試制批號制定：加速試驗6個月要做夠，再適當延長一點（比如：預(yù)計2006年7月申報，小試批號：20051001 中試批號：20051101）,4,原料藥藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容2）原料藥合成工藝研究a，盡可能多的查閱文獻資料，包括本品的合成工藝文獻以及專利文獻（查閱文獻的途徑？）獲取盡量多的關(guān)于本品的信息b，確定本品的穩(wěn)定工藝、可控制的中間體質(zhì)量標準、根據(jù)試制情況寫出申報原料所用的“

3、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料”，并做好記錄（注意原料藥的雜質(zhì)控制和有機溶劑殘留的研究）,5,原料藥藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容3）確證化學結(jié)構(gòu)的實驗資料及文獻資料（可以委托院校來做，但要有委托合同）4）質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料并根據(jù)試驗的結(jié)果起草本品的質(zhì)量標準草案及起草說明上述3和4可以同步進行5）原料藥的檢驗工作（一定要檢驗），并提供檢驗報告單6）試制樣品的穩(wěn)定性試驗,6,原料藥藥物研究,下達研究計劃及研究

4、內(nèi)容1）對上述實驗研究的結(jié)果匯總給資料整理人，資料整理人對原料藥申報所需資料項目進行規(guī)范化的整理2）完成申報工作（注冊表的填寫后面有介紹）,7,制劑藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容1）批號的編制：兩批小試和三批中試，原則和原料藥的相似（穩(wěn)定性試驗），批量根據(jù)試驗定，一般100片左右，確定送檢日期，三批中試批號：在小試批號后順延1個月左右，批量一般在2000粒/片左右。,8,制劑藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容2）試制該制劑的生產(chǎn)

5、工藝：a 根據(jù)該品種原料藥理化性質(zhì)、該劑型通用的生產(chǎn)工藝，以及文獻資料試制本品的生產(chǎn)工藝，通過研究確定生產(chǎn)工藝，并完成申報資料8的編寫工作b 根據(jù)該品種已經(jīng)上市同品種的制劑情況，確定該品種的制劑生產(chǎn)工藝,9,制劑藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容1）質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料（如果為仿制藥應(yīng)當與已上市銷售藥品進行各項測試對比，口服固體制劑應(yīng)當提供溶出度、釋放度等項目的比較研究資料）2）申報項目：質(zhì)量標準草案及起草說明、提供標

6、準品的來源、批號3）申報項目12樣品的檢驗報告書，和送省局的三批批號一致,10,制劑藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容4）提供所用輔料的來源、批號、質(zhì)量標準5）藥物穩(wěn)定性研究的試驗及文獻資料6）注意事項：所用原料xxxx批號為020301，2002年3月31日購進，相關(guān)輔料、包裝材料的檢驗日期均應(yīng)在2002年4月10日之前(注意時間的一致性）,11,制劑藥物研究,下達研究計劃及研究內(nèi)容 上述資料研究完成后，匯總到項目

7、負責人處，由項目負責人負責整套申報資料的匯總工作；并負責申報注冊工作（申請表的填寫和藥品研制情況申報表的填寫單獨介紹）,12,申報資料的整理,★申報資料應(yīng)當按規(guī)定的資料項目序號編號★使用A4紙打印，5號－4號宋體打印★每項資料單獨裝訂一冊★封面依次打印如下項目：資料項目編號、藥品名稱、資料項目名稱、研究機構(gòu)名稱（加蓋公章）及其地址、電話、研究機構(gòu)主要研究者姓名（簽名）和試驗者姓名，試驗起止日期、原始資料的保存地點和聯(lián)系人姓名、電

8、話；各申請機構(gòu)名稱（分別加蓋公章）,13,申報資料的整理,資料按套裝入檔案袋檔案袋封面：藥品名稱 本袋所屬第x套第x袋每套共x袋 本袋內(nèi)裝入的資料項目編號 資料裝訂問題的聯(lián)系電話 申請機構(gòu)名稱,14,省局受理程序,申請人按照省局要求提交準備好的申報資料和電子文本到省局受理大廳 整理好的申報資料x套（各個省局要求的不同） 藥品注冊申請表x份 電子文本

9、一份 有受理大廳簽收資料，出具“資料簽收單”，受理大廳內(nèi)部轉(zhuǎn)交申報資料，省局5個工作日內(nèi)作出是否受理決定。,15,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定：I期完成后，申請人按補充申請程序申請II期。審查時限與補充申請的時限一致。 化藥6類完成生物利用度后,整理申報資料,由申請人直接向藥品審評中心寄送即可。,16,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定：復(fù)審申請: 由申請人按補充申

10、請直接向國家局提出，由受理辦受理。將電子申請表發(fā)送至國家局藥品注冊司受理辦公室，用數(shù)據(jù)核對碼在國家局網(wǎng)站查詢確認電子申請表已發(fā)送成功后，將下列申請資料一式兩份郵寄至國家局藥品注冊司受理辦公室。 （1）《藥品補充申請表》：申請事項填國家局審批的“其他”項，并注明“申請復(fù)審”； （2）原批件復(fù)印件； （3）申請人的情況說明，闡明理由；,17,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)

11、定：使用境外試驗研究資料： 按照《辦法》第二十條的規(guī)定，藥品注冊申報資料中有境外藥物研究機構(gòu)提供的藥物試驗研究資料的，必須向國家局報送以下文件和資料，經(jīng)認可后，方可作為申報資料：1．境外研究機構(gòu)授權(quán)藥品注冊申請人使用其研究資料的文件或合同，包括資料項目、頁碼的情況說明。該授權(quán)文件須經(jīng)境外合法公證并經(jīng)我駐外使領(lǐng)館認證。公證和認證文件應(yīng)為原件。2．境外研究機構(gòu)在境外的合法登記證明文件復(fù)印件和其公證、認證文件的原件

12、。,18,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定： 放射性藥品受理注冊申請后，對需進行現(xiàn)場核查、原始資料審查和抽取藥品注冊檢驗樣品工作的，報ＳＦＤＡ藥品注冊司，由ＳＦＤＡ藥品安全監(jiān)管司派員共同參加有關(guān)工作，其藥品注冊檢驗工作由中國藥品生物制品檢定所承擔。 麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品等特殊藥品的注冊申請，必須要求申請人提供國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給的同意立項的批件。復(fù)方制劑中涉及上述

13、特殊藥品的，同樣需要提供相應(yīng)的立項批件。,19,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定： 申請新藥原料藥生產(chǎn)的，應(yīng)提供中國藥品生物制品檢定所出具的制備標準品的原材料受理單。 已有國家標準中藥注冊申請受理后,申請人繼續(xù)關(guān)注同品種中藥品種保護情況(www.zybh.gov.cn)。在本品審批過程中，如同品種已被公告為中藥保護品種，則已受理本品按退審處理。,20,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定：

14、 在申報試行標準轉(zhuǎn)正后至標準轉(zhuǎn)正前需要修訂試行標準的，應(yīng)當將資料報送國家藥典委員會，與標準轉(zhuǎn)正審評一并進行。 組合包裝的各藥品均應(yīng)為提出申請的企業(yè)生產(chǎn)，且已獲得藥品批準文號。 監(jiān)測期內(nèi)的藥品，不得進行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓。但是在監(jiān)測期內(nèi)僅有獨家獲得生產(chǎn)注冊的，若原生產(chǎn)企業(yè)放棄生產(chǎn)權(quán)，新藥證書持有者可以進行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓；,21,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定：藥品注冊審批期間可受理的變更事項:

15、 1．申請人機構(gòu)更名但實際主體不變； 2．申請人機構(gòu)變更聯(lián)系方式：僅限于申請人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址的變更； 3．申請人機構(gòu)變更注冊地址：提供《營業(yè)執(zhí)照》住所變更的證明性文件； 4．增加或改變擬使用的商品名稱。 應(yīng)提交申《藥品補充申請表》和申報資料，并附省局受理通知書、審查意見。資料1套原件，寄送國家局藥品注冊司受理辦公室。,22,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定： 對需要進一

16、步評價藥品療效和安全性的已有國家標準藥品的注冊申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以作出暫停受理或者審批的決定?！?如含PPA、馬兜鈴酸、鹽酸曲馬多等；　 中西藥復(fù)方：117個品種（國食藥監(jiān)注[2005]52號） 對采用進口原料藥制成的制劑， 同品種有保護期、過渡期或監(jiān)測期，也不能再使用進口原料藥申請藥品注冊。 有藥品行政保護的同品種可以按照有關(guān)規(guī)定提出藥品注

17、冊申請。 集團內(nèi)品種調(diào)整，屬新藥的，必須提供新藥證書持有人的書面意見。,23,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定：新藥臨床公告 2002年9月22日以后不再發(fā)布新藥臨床公告，改為發(fā)布批準臨床的信息。但新藥臨床公告仍然有效，同品種是新藥臨床公告品種，其他申請人不能按新藥提出注冊申請。 但對第一期臨床公告（99.5.4）的品種，至今未申請生產(chǎn)的，其他申請人可按照有關(guān)法規(guī)的要求，按

18、照新藥提出注冊注冊。,24,省局受理的其他要求和注意事項,其他受理規(guī)定：保護期問題(1)新藥保護期存在不一致的情況：頭孢克洛分散片，1998年6月進口原料做制劑，保護期三年，1999年6月國產(chǎn)原料做制劑，保護期6年，應(yīng)以現(xiàn)有的保護期為準。(2)地標升國標品種有的品種有保護期，如鹽酸二甲雙胍腸溶片。 (3)國家藥典中有些品種處于保護期內(nèi)，如頭孢呋辛鈉，注射用頭孢呋辛鈉；頭孢呋辛酯，頭孢呋辛酯片，頭孢呋辛酯膠囊。,25,省局受理的其

19、他要求和注意事項,監(jiān)測期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當經(jīng)常考察生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省級藥監(jiān)局報告。 已有國家標準的中藥增加規(guī)格，需提供1個月內(nèi)從國家中藥品種保護辦公室網(wǎng)站下載打印的同品種中藥保護情況查詢單。處在藥品行政保護期內(nèi)的藥品，如果新增規(guī)格按新的批準文號管理，在其保護期內(nèi)不能獲得批準。,26,省局受理的其他要求和注意事項,注冊分類（均指首家的審批情況）： 1、2002年9

20、月15日以前批準臨床研究的品種，一般均為臨床公告的品種，在申請生產(chǎn)時，其注冊分類應(yīng)與臨床批件中的類別一致，不因同品種進口而改變。 2、2002年9月15日以后至12月1日以前批準臨床研究的品種，其注冊分類一般是按照原藥品審批辦法分類，在申報生產(chǎn)時，其注冊分類應(yīng)與藥物臨床研究批件一致，除因同品種進口，其類別變?yōu)橐延袊鴺说钠贩N以外。 3、2002年12月1日后批準臨床研究的品種，其注冊分類按《藥品注冊管理辦法》附件分類，在

21、臨床研究期間，有同品種進口，在申報生產(chǎn)時，其注冊分類應(yīng)變?yōu)橐延袊覙藴实乃幤贰?4、生物制品增加新適應(yīng)癥的，注冊分類和申報資料的要求按照該藥品相應(yīng)的新藥注冊分類要求執(zhí)行。,27,省局受理的其他要求和注意事項,申報階段： 除按照相關(guān)規(guī)定直接申報生產(chǎn)的情形外（如大小針互換、中藥改劑型無質(zhì)的變化者），其他申請（包括自行要求免臨床試驗的），仍應(yīng)選擇 “臨床試驗”階段，省局應(yīng)當在受理通知書上注明“經(jīng)技術(shù)審評和審批后再

22、確定是否免臨床試驗”。,28,省局受理的其他要求和注意事項,不能作為已有國家標準的藥品申報的情形： （1）僅批準過一次性進口的藥品以及僅在1997年12月31日前取得過進口藥品注冊證書的藥品； （2）尚未頒布為正式標準的新藥試行標準、中成藥地方標準整頓后頒布的試行標準、化藥地標升國標后頒布的試行標準。申請人提供的所謂“轉(zhuǎn)正標準”樣稿，必須以國家藥品標準頒布件形式或國家藥典委員會網(wǎng)站消息形式等確認其已經(jīng)頒布，方為有效；

23、 （3）申報限制：如新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告、新藥保護期、新藥過渡期以及中藥品種保護期內(nèi)的品種，在中國專利期滿前兩年以前提出的申請，專項限制（例如含馬兜鈴酸等禁用藥材的中藥，含PPA、鹽酸曲馬多等的品種，處于標準提高過程中的一些中西藥復(fù)方品種，3年或者5年內(nèi)重新申請的曾被依法撤銷了批準文號的品種，特別提示品種），正式授予國家保密的品種等。,29,省局受理的其他要求和注意事項,注意事項：1）要和原始資料審核專家經(jīng)常聯(lián)系，獲取原始資料

24、審核意見，并督促其及時反饋到局里2）和注冊處聯(lián)系，確定現(xiàn)場考核的時間3）及時出具審查意見表/研制情況核查報告表4）督促省局寄送資料到相應(yīng)的審評部門,30,原始記錄核查注意事項,1、原始記錄中樣品試驗批號要和申報資料中一致，工藝研究的確定、樣品試制、送樣時間等不能前后矛盾。2、試驗人員簽名、試驗起止時間等要一致。3、試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致。4、工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、

25、時間是否和申報資料一致5、供藥品標準研究、穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制是否和申報資料一致。,31,藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題,1、管理制度：是否建立了與藥品研制相關(guān)的管理制度及其執(zhí)行情況。2、研究人員：主要試驗人員及其分工，所承擔試驗研究的項目、研究時間、試驗報告者等與申報資料、原始記錄是否一致。3、研究設(shè)備、儀器：《藥品研制情況申報表》、申報資料、原始記錄等應(yīng)和現(xiàn)場儀器的型號、使用記錄一致。4、試制及研究記錄：（見上張）

26、,32,藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題,5、研制、生產(chǎn)情況及條件與有關(guān)規(guī)定是否相符。6、原料藥購進、使用情況：a 化學原料藥：主要原料、中間體購進憑證、數(shù)量、使用量及其剩余量，重要輔料的來源b 化學藥品制劑：原料藥的來源、購買數(shù)量、使用量及其剩余量c 中藥：藥材及其提取物的來源(購貨憑證及其說明）數(shù)量、產(chǎn)地、藥品標準、檢驗報告書,33,藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題,7、樣品試制及留樣情況：核查工藝研究、標準研究、穩(wěn)定性研究、藥品檢驗等各個

27、階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用及銷毀記錄。試制量能否滿足試驗研究的需要量。8、各項委托研究合同及其有關(guān)證明文件,34,研制各階段需要樣品數(shù)量,1、工藝摸索階段：原料藥50g左右（穩(wěn)定性和質(zhì)量研究），制劑口服固體100片（粒），非口服50－100支2、小試放大試驗：原料藥和制劑沒有明確的規(guī)定，一般工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，制劑做三批1000片（粒），原料藥要夠做制劑用的3、中試：制劑處方量的10倍，原料藥1萬個制劑單位的量，達到公斤

28、級,35,原始記錄中試制的批號,1、工藝摸索：1－3批2、工藝放大：1－3批3、中試：3批（用于質(zhì)量研究）4、穩(wěn)定性和注冊檢驗3批 一般中試3批可以做質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗、注冊檢驗,36,中試試驗的數(shù)量,1、片劑、膠囊每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片；膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。2、大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大試驗的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，情況另定。3、小

29、水針：每批應(yīng)為10000ml，1ml、2ml的制劑可以適當減少（一般每批2000－3000支左右）。4、原料藥：應(yīng)制成10000個制劑單位的原料、貴重原料藥達到公斤級；單元反應(yīng)器體積不小于20立升。,37,注冊申請表的填寫,申請分類： 按藥品注冊申請的分類填寫，屬新藥的，選新藥申請；屬已有國家標準的藥品，選已有國家標準藥品的申請；屬進口藥品，選進口藥品申請。,38,注冊申請表的填寫,申報階段： 按照該申請申報階

30、段選擇，屬臨床前研究階段申報臨床的，選臨床試驗的；屬申報生產(chǎn)的，選擇生產(chǎn)。 除按照相關(guān)規(guī)定直接申報生產(chǎn)的情形外（如大小針互換、中藥改劑型無質(zhì)的變化者），其他申請（包括自行要求免臨床試驗的）仍應(yīng)選擇“臨床試驗”階段，省局應(yīng)當在受理通知書上注明“經(jīng)技術(shù)審評和審批后再確定是否免臨床試驗”,39,注冊申請表的填寫,注冊分類：1、按照《藥品注冊管理辦法》附件一、附件二、附件三的注冊分類填寫，未列入上述附件的注冊事項，選“其他”

31、 ，并應(yīng)當簡要填寫注冊事項2、新藥改劑型的注冊申請，同品種已有受理的，按照《辦法》第51條的規(guī)定，該申請應(yīng)與已受理的同品種首家的注冊分類一致3、使用進口化學原料藥生產(chǎn)制劑獲得新藥保護期或者過渡期后，若該原料藥尚無境內(nèi)企業(yè)獲準生產(chǎn)，同品種其他申請人申請在境內(nèi)生產(chǎn)該化學原料藥及其獲保護制劑的，該制劑應(yīng)當按照該制劑原新藥類別和要求提出申請，省局和國家局按照《辦法》的程序受理和審批,40,注冊申請表的填寫,附加申請事項1、在申請分類和注冊

32、分類選定后，如同時申請非處方藥，則選非處方藥；同時申請減免臨床研究，則選減或免臨床研究；屬于國際多中心臨床研究，則選國際多中心臨床研究。選擇“其他”的，應(yīng)當簡要填寫申請事項2、如果選擇“申請減免臨床試驗”，在臨床試驗資料綜述中闡明依據(jù),41,注冊申請表的填寫,藥品情況：1、藥品名稱：應(yīng)當使用正式頒布的國家藥品標準或者國家藥典委員會《中國藥品通用名稱》或其增補本收載的藥品通用名稱。申報復(fù)方制劑或者中藥制劑自擬藥品名稱的，應(yīng)當預(yù)先進行藥

33、品名稱查重工作，避免同名異方和同方異名2、英文名/拉丁名：英文名填寫INN英文名；中藥制劑沒有英文名的，可以免填；申報中藥材的需提供拉丁名。,42,注冊申請表的填寫,3、漢語拼音：均需填寫，注意正確區(qū)分字、詞4、化學名稱：應(yīng)當以文字正確表達藥物活性物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)，不要采用結(jié)構(gòu)式5、其他名稱：系指曾經(jīng)作為藥品名稱使用，但現(xiàn)在已被國家規(guī)范的藥品通用名稱取代者6、商品名：申請人為方便其藥品上市銷售而申請使用的商品名稱。進口藥品可同時填

34、寫英文商品名稱。商品名稱僅限于符合新藥要求的化學藥品、生物制品及進口中藥可以申請使用。,43,注冊申請表的填寫,7、藥品名稱來源：來源于中國藥典、局頒標準的，選國家藥品標準；來源于國家藥典委員會文件的，選國家藥典委員會；來源于文獻的，選文獻；屬申請人按有關(guān)命名原則自行命名的，選自擬。8、非制劑：根據(jù)本品類型進行選擇。其中“有效成份”系從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分?！坝行Р课弧毕抵笍闹参?、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位，不

35、屬所列類型，選“其他”，并應(yīng)簡要填寫所屬類型。,44,注冊申請表的填寫,9、制劑：在“劑型”后填寫所屬劑型；劑型屬于《中國藥典》或其增補本收載的劑型，選《中國藥典》劑型；屬《中國藥典》現(xiàn)行版及其增補本未收載的劑型，選新劑型；進口藥品同時填寫劑型的英文10、規(guī)格：填寫本制劑的規(guī)格，使用藥典規(guī)定的單位符號。例如“克”應(yīng)寫為“g”，“克/毫升”應(yīng)填寫為“g/ml”。每一品種填寫一份申請表，多個規(guī)格應(yīng)填寫在一個申請表內(nèi)。如不同規(guī)格的申報資料完

36、全不同，各自成套，則應(yīng)分別填寫申請表。,45,注冊申請表的填寫,規(guī)格（補充規(guī)定）：1）申請注冊的藥品有多個規(guī)格的，應(yīng)當根據(jù)提交資料是否獨立成套確定規(guī)格項填寫一個或多個規(guī)格：各規(guī)格獨立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個規(guī)格，只發(fā)給一個受理號，有多個包裝規(guī)格的填寫在一份申請表內(nèi)。2）合劑、口服溶液、顆粒劑、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等非注射制劑，在制劑處方不改變時，其裝量、尺寸等不同的，按照不同的包裝規(guī)格管

37、理，填寫同一份申請表,46,注冊申請表的填寫,11、包裝 ： 直接接觸藥品的包材是指直接接觸藥品的包裝材料或容器，如有多個包裝材質(zhì)要分別填寫，中間用句號分開，例如“玻璃瓶。塑料瓶”。包裝規(guī)格是指基本包裝單元的規(guī)格，藥品的基本包裝單元，是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)供上市的藥品最小包裝，如：每瓶×片，每瓶×毫升，每盒×支，對于按含量或濃度標示其規(guī)格的液體、半固體制劑或顆粒劑，其裝量按包裝規(guī)格填寫。配用

38、注射器、輸液器或者專用溶媒的，也應(yīng)在此處填寫。每一份申請表可填寫多個包裝規(guī)格，不同包裝規(guī)格中間用句號分開，書寫方式為“藥品規(guī)格：包裝材質(zhì)：包裝規(guī)格”，例如：“0.25g：玻璃瓶：每瓶30片。塑料瓶：每瓶100片”，多個規(guī)格的按上述順序依次填寫。,47,注冊申請表的填寫,12、藥品有效期： 本品種的有效期，以月為單位填寫。如有多個規(guī)格、包裝材質(zhì)，有效期如有不同則要分別對應(yīng)填寫，如包裝材質(zhì)為“玻璃瓶。塑料瓶”兩種，有效期分別為18

39、個月、12個月，應(yīng)寫為“18個月。12個月”。診斷試劑類制品，如有多個組份且有效期不同的應(yīng)以最短的有效期作為產(chǎn)品有效期填寫。,48,注冊申請表的填寫,13、處方內(nèi)藥物活性成份或者中藥藥味（均含處方量）：應(yīng)當使用規(guī)范的藥物活性成份或者中藥材、中藥飲片名稱，同時應(yīng)當填寫按1000制劑單位計算的處方量。申報復(fù)方制劑，應(yīng)當預(yù)先進行處方查重工作。14、處方內(nèi)輔料（含處方量）：對處方使用的每種輔料均應(yīng)填寫，包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑等。處方

40、量按1000制劑單位計算,49,注冊申請表的填寫,15、制劑中化學原料藥來源： 境內(nèi)生產(chǎn)是指已獲得藥品批準文號并在藥品批準文號有效期內(nèi)的原料藥；進口注冊是指已獲得《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，并在其有效期內(nèi)的原料藥；另行申報是指正在申報注冊中的原料藥，應(yīng)將其受理號填寫在批準文號項下，受理號亦可由省局在受理時填寫；另行批準是指無需注冊，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局專門批準的原料藥，在批準文號項下填寫其批準文件編號。復(fù)方

41、制劑應(yīng)填寫全部原料藥來源，同一原料藥不得填寫多個廠家。,50,注冊申請表的填寫,16、制劑中中藥材標準： 制劑中所含中藥材，均有地方或國家藥品標準的，選全部法定；若其中含有沒有地方或國家藥品標準的中藥材，選含非法定者，并注明藥材名稱,51,注冊申請表的填寫,17、藥品標準： 1）指本項藥品申請所提交藥品標準的來源或依據(jù)。 2）來源于中國藥典的，需寫明藥典版次；屬局頒或部頒標準的，需寫明何種及第幾冊，散頁標準應(yīng)

42、寫明藥品標準編號；來源于進口藥品注冊標準的，寫明該進口注冊標準的編號或注冊證號；來源于國外藥典的，需注明藥典名稱及版次；其他是指非以上來源的，應(yīng)該寫明具體來源，如自行研究，國產(chǎn)藥品注冊標準等情況。,52,注冊申請表的填寫,18、適應(yīng)癥或功能主治： 簡略填寫主要適應(yīng)癥或者功能主治，不必照抄說明書詳細內(nèi)容，限300字以內(nèi)。 中心適應(yīng)癥分類亦參照這個表,53,注冊申請表的填寫,19、給藥途徑及特殊用法：

43、給藥途徑指口服、外用、吸入、肛門、陰道、鼻腔、滴眼、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射等。特殊用法指常規(guī)用法用量以外的特殊用法用量，常規(guī)的用法用量不必填寫。限300字以內(nèi)。20、是否特殊管理藥品： 屬于麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品管理辦法管理的特殊藥品，應(yīng)分別選填,54,注冊申請表的填寫,21、專利： 所申請藥品的專利情況應(yīng)當經(jīng)過檢索后確定，發(fā)現(xiàn)本品已在中國獲得保護的有關(guān)專利或國外專利信息均

44、應(yīng)填寫。本項申請實施了其他專利權(quán)人專利的，應(yīng)當注明是否得到其實施許可。已知有中國專利的，填寫其屬于化合物專利、工藝專利、處方專利等情況。,55,注冊申請表的填寫,22、同品種藥品保護：根據(jù)所了解情況分別填寫23、同品種新藥監(jiān)測期：如有，需填寫起止日期24、本次申請為：再次申請的，指其原提交的首次申請由于新藥管理類別變化而被退回或者申請人自行撤回、因資料不符合審批要求曾被國家食品藥品監(jiān)督管理局退審等情況，申請人應(yīng)當簡要說明原因。已被國

45、家食品藥品監(jiān)督管理局作出不予批準結(jié)論的，不應(yīng)使用本申請表。,56,注冊申請表的填寫,25、境外是否獲準上市： 對于申請境內(nèi)生產(chǎn)的藥品，系指同品種境外上市情況；對于申請進口的藥品，系指該申請人申請的藥品被境外藥品管理機構(gòu)批準上市情況。境外已經(jīng)獲準上市的，應(yīng)填寫上市國家或地區(qū)名稱及上市日期。,57,注冊申請表的填寫,26、申請人： 1）機構(gòu)1是指具備本品生產(chǎn)條件，申請生產(chǎn)本品的藥品生產(chǎn)企業(yè)。對于新藥申請，尚不具備生產(chǎn)條件或尚未確

46、定本品生產(chǎn)企業(yè)的，可不填寫。對已有國家標準的藥品申請，必須填寫本項。對于進口藥品申請，應(yīng)當填寫境外制藥廠商（持證公司）的名稱。對于申請生產(chǎn)本藥品的國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當對其持有《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書情況做出選擇。機構(gòu)2、3、4、5，對于新藥申請，必須填寫申請新藥證書的機構(gòu)，即使與機構(gòu)１相同，也應(yīng)當重復(fù)填寫；對于按照新藥管理的簡單改變劑型（靶向制劑、緩控釋制劑除處）、增加新的適應(yīng)癥的申請，不必填寫；對于已有國家標準的藥品申請，本

47、項不得填寫。仍有其他申請新藥證書機構(gòu)的，可另外附頁。對于進口藥品申請，如有國外包裝廠，則填寫在機構(gòu)3位置。每個申請機構(gòu)第一項為“○無 ○有”選項的，必須選填一項，不得空填。,58,注冊申請表的填寫,2）對于新藥申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準后，在發(fā)給的新藥證書內(nèi)，將本申請表內(nèi)各新藥證書申請人登記為持有人，排列順序與各申請人排名次序無關(guān)。3）各申請機構(gòu)欄內(nèi)：“名稱”，應(yīng)當填寫其經(jīng)過法定登記機關(guān)注冊登記的名稱，外國的機構(gòu)名稱應(yīng)當同時填

48、寫與其藥品管理機構(gòu)出具證明文件一致的英文名稱?！氨緳C構(gòu)負責繳費”的選項，用于申請人指定其中一個申請機構(gòu)負責向國家繳納注冊費用，該機構(gòu)注冊地址即成為繳費收據(jù)的郵寄地址?！敖M織機構(gòu)代碼”，是指境內(nèi)組織機構(gòu)代碼管理機構(gòu)發(fā)給的機構(gòu)代碼，境外申請機構(gòu)免填。“注冊申請負責人”，是指本項藥品注冊申請的項目負責人。電話、手機、傳真和電子信箱，是與該注冊負責人的聯(lián)系方式，其中電話應(yīng)當提供多個有效號碼，確保能及時取得聯(lián)系。填寫時須包含區(qū)號（境外的應(yīng)包含國家

49、或者地區(qū)號），經(jīng)總機接轉(zhuǎn)的須提供分機號碼?！奥?lián)系人”，應(yīng)當填寫具體辦理注冊事務(wù)的工作人員姓名，以便聯(lián)系。,59,注冊申請表的填寫,27、指定聯(lián)系機構(gòu)：1）是指該項申請有多個申請機構(gòu)情況下，共同指定其負責與審批機關(guān)聯(lián)系的機構(gòu)，不是必填項目。其必須是注冊申請機構(gòu)1-5中的一個，其通訊地址即成為與審批機關(guān)聯(lián)系的唯一郵寄地址。2）對本項注冊申請，單獨以指定聯(lián)系機構(gòu)名義提交的文件如經(jīng)共同授權(quán)，能夠代表全部申請機構(gòu)，則選“是”；如不能代表全部機

50、構(gòu)選“否”。,60,注冊申請表的填寫,28、相關(guān)申請受理號： 請輸入該品種的同期申報受理號、不同期申報受理號和本品原申請受理號。同期申報受理號、不同期申報受理號系指同期或不同期申報的原料藥和同申報單位申報的不同規(guī)格的制劑；本品原申請受理號系指對于申報生產(chǎn)的需填寫原臨床申請受理號，對于補充申請需填寫原申請受理號,61,注冊申請表的填寫,29、各申請機構(gòu)名稱、公章、法定代表人簽名、簽名日期： 前頁已經(jīng)填入的申請人各機構(gòu)

51、均應(yīng)當由其法定代表人在此簽名、加蓋機構(gòu)公章。日期的填寫格式為××××年××月××日。本項內(nèi)容為手工填寫。,62,其他應(yīng)注意的問題,1、資料上報到省局后，要注意跟蹤省局的審評進度，主動詢問現(xiàn)場考核的時間及其他問題，保證申報進度2、現(xiàn)場考核后要督促省局及時出具現(xiàn)場考核意見，把申報資料盡快寄到國家相關(guān)部門3、注冊檢驗的樣品送到省所后，要知道具體檢驗該品種的專家

52、，做到專家檢驗品種前和專家及時溝通，檢驗后準確得到檢驗的結(jié)果，保證注冊的順利進行,63,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,在下列情況下，分析方法均需驗證：1、建立藥品質(zhì)量標準2、藥品生產(chǎn)工藝變更3、制劑的組分變更4、原分析方法進行修訂,64,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,需要驗證的分析項目：1、鑒別試驗2、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查3、含量測定、制劑中其他成分的測定、溶出度、釋放度測定,65,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,◆準確度系指用該方法

53、測定的結(jié)果與真實值或認可的參考值接近的程度，一般用回收率（％）表示。 ◆雜質(zhì)定量試驗、含量測定、溶出度試驗、釋放度試驗均需做準確度驗證。 準確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試,66,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,需要驗證的內(nèi)容：1、準確度 2、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性） 3、專屬性 4、檢測限5、定量限 6、線性、范圍 7、耐用性視具體方法擬訂驗證的內(nèi)容,67,藥品質(zhì)量標準分析方法驗

54、證,含量測定方法的準確度：1、原料藥 可用已知純度的對照品或樣品進行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準確度的另一個方法測定的結(jié)果進行比較。,68,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,含量測定方法的準確度：2、制劑 可用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，或用本法所得結(jié)果與已知準確度的另一個方法測定結(jié)果進行比較。,69,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,1、準確

55、度的考察方法： 中藥含量分析一般用已知純度的對照品做加樣回收測定（化學藥品作直接回收實驗），即于已知被測成分含量的供試品（化學藥品為空白樣品）中精密加入一定量的已知純度的被測成分對照品，依法測定。用實測值與供試品中含有量之差，除以加入對照品量計算回收率。,70,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,在加樣回收實驗中須注意對照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標準曲線線性范圍之內(nèi)；加入的對照品的量要適當，過小則引起較大的相對誤差，過

56、大則干擾成分相對減少，真實性差。 加入對照品的操作過程必須有可操作性。,71,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,回收率%=C-A/ B ×100%式中 A為供試品所含被測成分量（化學藥品A值為零）； B為加入對照品量； C為實測值。,72,,例如：心可寧膠囊中原兒茶醛含量測定 回收 率試驗 方法：精密稱取已知含量的心可寧膠囊

57、 樣品（含原兒茶醛1.2353mg·g-1） 0.25g，共取9份，置具塞錐形瓶 中，分別精密加入對照品溶液： 低濃度（含0.008344 mg· mL-1） ； 中等濃度（含0.012516mg ·mL- 1） ；高濃度 （含0.016688mg ·mL

58、- 1） 各25ml，每個濃度3份，按正文項 下方法測定，結(jié)果見表1。,73,,或： 精密稱取已知含量的心可寧膠囊 樣品（含原兒茶醛1.2353mg·g-1） 0.25g，共取6份，置具塞錐形瓶 中，分別精密加入對照品溶液： 低濃度（含0.008344 mg·

59、mL-1） ； 中等濃度（含0.012516mg ·mL- 1） ；高濃度 （含0.016688mg ·mL- 1） 各25ml，每個濃度2份，按正文項 下方法測定，計算回收率，結(jié)果見 表2。,74,表1 加樣回收率試驗測定結(jié)果 （一）,,75,表2 加樣回收率試驗測定結(jié)果,76,藥品質(zhì)量標準分

60、析方法驗證,2、數(shù)據(jù)要求 在規(guī)定范圍內(nèi)，用3個不同濃度，每個濃度各分別制備3份（原兩份）供試品溶液進行測定，用9個測定結(jié)果進行評價，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1：1左右（化學藥品為100%濃度）。應(yīng)報告供試品取樣量、供試品中含有量（化學藥品無此項）、對照品加入量、測定結(jié)果和回收率（%）計算值，以及回收率（%）的相對標準偏差（RSD%）。,77,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,2、數(shù)據(jù)要求 用于藥

61、品的含量測定時，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于含量100％的±20％之間； 用于溶出（釋放）曲線考察時，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于全曲線范圍的上、中、下部位。,78,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,精密度： 指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。精密度包括：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。用于定量測定的分析方法均應(yīng)考察方法的精密度。,79,藥品質(zhì)量標準分析方法驗

62、證,重復(fù)性（Repeatability） 在相同操作條件下，由同一個分析人員在較短的間隔時間內(nèi)測定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性 實驗要求 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度的樣品，用6個測定結(jié)果進行評價；或制備3個不同濃度的樣品，每個濃度分別制備3份供試品溶液進行測定，用9個測定結(jié)果進行評價。,80,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,例如：更年靈膠囊中淫羊藿苷含量測定 重復(fù)性試驗 方法：取同一批（批號：040301）樣

63、品0.16、0.20、0.24g各三份，精密稱定，按正文方法制備9份供試品溶液，分別測定含量，結(jié)果見表3 。 或取樣品0.20g，共取6份，精密稱定，按正文方法制備6份供試品溶液，分別測定含量，結(jié)果見表4。,81,表3 重復(fù)性測定結(jié)果（一）,82,表4 重復(fù)性測定結(jié)果（二）,83,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,中間精密度（Intermediate precision） 在同一個實驗室，不同日期、不

64、同分析人員、不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度稱為中間精密度。 目的：考察隨機變動因素對精密度的影響 變動因素： 不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備 已有重現(xiàn)性驗證，不需驗證中間精密度,84,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,重現(xiàn)性 （Reproducibility） 在不同實驗室，由不同分析人員、不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度稱為重現(xiàn)性 目的：當分析方法將被法定標準采用時，應(yīng)進行重現(xiàn)性試驗 報告的數(shù)據(jù)： 標準偏差、

65、相對標準偏差或可信限,85,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,數(shù)據(jù)要求 重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性均應(yīng)報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。 目前，分析方法研究中一般只作了“重復(fù)性”，藥檢所的技術(shù)復(fù)核相當于是“重現(xiàn)性”考察，經(jīng)“重現(xiàn)性”驗證的分析方法，可不考察“中間精密度”。,86,藥品質(zhì)量標準分析方法驗證,專屬性：專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。鑒

66、別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定方法、有機溶劑殘留量測定等均應(yīng)考察其專屬性。如方法不夠?qū)伲瑧?yīng)采用多個方法予以補充。,87,專屬性,1、鑒別反應(yīng) 應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)（如輔料）或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。不含被測成分的供試品（空白樣品）以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測定 需確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測成分的陰性對照呈負反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負反應(yīng) 應(yīng)附鑒別試驗代表

67、性圖譜,88,專屬性,2、雜質(zhì)檢查 在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當?shù)臏蚀_度與精密度 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進行結(jié)果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧姽庹丈?，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個數(shù)和量。必要時

68、可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進行色譜峰純度檢查,89,專屬性,3、含量測定 含量測定目的是得到供試品中被分析物的含量或效價的準確結(jié)果。 在雜質(zhì)可獲得的情況下，對于主成分含量測定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的供試品比較測定結(jié)果,90,專屬性,3、含量測定 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個經(jīng)驗證了的或藥典方法進行比較，對比兩種方法測定的結(jié)果。

69、也可采用破壞性試驗（強光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進行含量測定，比較測定結(jié)果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。,91,專屬性,專屬性驗證常見問題： 驗證方法不科學。主要是破壞性試驗條件選擇不合理，往往出現(xiàn)破壞條件太劇烈或使用破壞條件無效。 破壞條件選擇參考標準：能出現(xiàn)雜質(zhì)峰，主成分峰的峰面積約相當于破壞前的80～90％，并