富馬酸盧帕他定片人體藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的: (1)建立和驗(yàn)證一種測(cè)定人血漿中盧帕他定濃度的LC-MS/MS方法。 (2)應(yīng)用LC-MS/MS方法研究中國(guó)健康志愿者單次和多次單劑量(10mg)口服富馬酸盧帕他定片的人體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，了解盧帕他定人體吸收、分布、消除規(guī)律及多次連續(xù)給藥后體內(nèi)蓄積情況。 方法: (1)LC-MS/MS方法建立與確證：樣品經(jīng)0.1mol·L<'-1>氫氧化鈉堿化處理后，用乙酸乙酯-二氯甲烷(4：1，V/V)提取，以

2、氯雷他定為內(nèi)標(biāo)物，乙腈(含1﹪甲酸)：0.02μg·L<'-1>醋酸銨水溶液(76：24，V/V)為流動(dòng)相、Agilent Eclipse XDB-C<,18>為色譜柱；通過(guò)電噴霧電離(ESI)源正離子化檢測(cè)方式進(jìn)行LC-MS/MS分析，測(cè)定人血漿中盧帕他定的濃度，并根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行線性范圍、定量限指標(biāo)、批內(nèi)和批間精密度、提取回收率、穩(wěn)定性等方面的方法學(xué)確證。 (2)富馬酸盧帕他定片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究：10例健康

3、志愿者(男女各半)，分別單次和多次空腹口服富馬酸盧帕他定片10mg。按規(guī)定時(shí)間采血，應(yīng)用已確證的LC-MS/MS法測(cè)定血漿中盧帕他定的濃度，采用PKS藥代動(dòng)力學(xué)程序計(jì)算盧帕他定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。并觀察多次口服給藥后盧帕他定的蓄積性。 結(jié)果: (1)建立了測(cè)定人血漿中盧帕他定濃度的LC-MS/MS方法，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，該方法特異性好，無(wú)內(nèi)源性雜質(zhì)干擾。盧帕他定在0.05～14gg·L<'-1>范圍線性良好，定量下限為0.

4、05μg·L<'-1>(S/N≥10)；盧帕他定批內(nèi)RSD為2.15﹪～14.17﹪，批間RSD為4.95﹪～11.70﹪；提取回收率為59.07﹪～68.57﹪；血漿樣品分別在室溫(約20℃)放置48 h、冰凍(約-20℃)28天、凍融3次，盧帕他定偏差分別為2.75﹪～8.17﹪、-8.83﹪～6.67﹪、-10.17﹪～6.67﹪。 (2)富馬酸盧帕他定片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究結(jié)果：?jiǎn)未谓o藥后的C<,max>(2.

5、38+0.61)μg·L<'-1>，R<,max>(0.85+0.13)h，t<,1/2α>(0.48+0.14)h，t<,1/2β>(6.48+1.43)h，K<,a>(2.49山±1.90)h<'-1>，AUC<,0-24>(6.79±1.18)μg·L<'-1>·h，AUC<,0-∞>(7.29±1.27)μg·L<'-1>·h；多次給藥后的C<'SS><,max>(3.01±0.91)μg·L<'-1>，T<,max>(0.78

6、±0.14)h，t<,1/2α>(0.45±0.14)h，t<,1/2β>(6.41±1.69)h，K<,a>(2.81±2.03)h<'-1>，AUC<,0.4>(9.23±3.19)μg·L<'-1>·h，AUC<,0-∞>(9.74±3.17)μg·L<'-1>·h，Cav(0.39±0.13)μg·L<'-1>，DF(783.56±92.88)﹪。 (3)在多次給藥試驗(yàn)中，盧帕他定在人體內(nèi)有輕微蓄積現(xiàn)象。 結(jié)論: