以藥動(dòng)學(xué)的觀點(diǎn)評(píng)價(jià)復(fù)方頭孢克洛分散片的組方合理性.pdf

1、一、目的 研究復(fù)方頭孢克洛分散片處方在健康成人中使用的合理性，為該藥Ⅱ期臨床研究提供依據(jù)。研究?jī)?nèi)容分為兩部分。其一，考察復(fù)方制劑中組方及工藝是否影響兩主藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；其二，考察兩主藥是否存在藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)相互作用。 二、方法 1.給藥方法 1.1 組方對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)影響研究采用雙周期、自身交叉對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，12名健康受試者，隨機(jī)分為2組，每組男女各3人。各組受試者分別單劑量口服受試制劑復(fù)方頭孢克洛分散片1片(

2、含頭孢克洛250mg和溴己新8mg)，或參比制劑頭孢克洛片(250mg)及鹽酸溴己新片(8mg)各1片，洗脫期(Wash-out)7天。 1.2 兩主藥藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)相互作用研究采用3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)，12名健康受試者，隨機(jī)分為6組，每組男女各1人，每組受試者在不同周期內(nèi)分別多劑量口服頭孢克洛片(250mg/片)、鹽酸溴己新片(8mg/片)或頭孢克洛片加鹽酸溴己新片(250mg/片+8mg/片)，每天三次，連續(xù)服用5天，周期間洗脫

3、時(shí)間(Wash-out)為14天。 2.樣品采集方法 2.1 血樣采集 2.1.1組方對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)影響研究 于給藥當(dāng)天，給藥前(0 min)和給藥后10 min、20 min、30 min、45 min、60min、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、14h、24h抽取肘靜脈血5mL。將血樣標(biāo)本置于肝素化試管中，2700r·min-1離心5min，一部分分離出的血漿與冰醋酸按10

4、:1(v/v)的比例酸化，混勻后置于-70℃冷凍保存，用于測(cè)定頭孢克洛；另一部分分離后血漿直接置于-70℃冷凍保存，用于測(cè)定溴己新。第二周期采血方法相同。 2.1.2兩主藥藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)相互作用研究 于第3、4天清晨給藥前抽取肘靜脈血5mL。第5天給藥前和給藥后10 min、20min、30min、45min、60min、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、18h、24h抽血5mL。每周期采

5、血方法相同。將血樣置于肝素化試管中，2700r·min-1離心5min，一部分分離出的血漿與冰醋酸按10:1(v/v)的比例酸化，混勻后置于-70℃冷凍保存，用于測(cè)定頭孢克洛；另一部分分離后血漿直接置于-70℃冷凍保存，用于測(cè)定溴己新。 2.2尿樣采集兩主藥藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)相互作用 研究中，于給藥第5天清晨給藥后分別收集0-1h，1-2h，2-4h，4-8h，8-12h，12-24h時(shí)間段尿樣。每周期收集方法相同。各時(shí)間段尿樣

6、測(cè)量體積后，取10mL，于試管中與冰醋酸按10:1(v/v)的比例酸化，混勻后置于-70℃貯存待測(cè)。 3.血樣、尿樣測(cè)定方法 血及尿樣中頭孢克洛濃度采用HPLC-UV法測(cè)定，溴己新濃度采用HPLC-MS法測(cè)定。 三、結(jié)果 1.組方對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響研究 1.1組方對(duì)頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)的影響 頭孢克洛的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-6(梯形面積)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明復(fù)方制劑中頭孢克

7、洛與頭孢克洛片相比，AUC0-6無(wú)顯著性差異，Cmax無(wú)顯著性差異，雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明，復(fù)方頭孢克洛中頭孢克洛與頭孢克洛片生物等效。tmax經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)，結(jié)果表明無(wú)顯著性差異。其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(如：Vd/F、t1/2、MRT)進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明無(wú)顯著性差異。 1.2組方對(duì)頭溴己新藥動(dòng)學(xué)的影響 溴己新的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-24(梯形面積)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明復(fù)方制劑中溴己新與鹽

8、酸溴己新片相比，Cmax和AUC0-24無(wú)顯著性差異，雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明，復(fù)方制劑中溴己新與與鹽酸溴己新片生物等效。tmax經(jīng)Mann-Whimey檢驗(yàn)，結(jié)果表明無(wú)顯著性差異。其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(如：Vd/F、t1/2、MRT)進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明均無(wú)顯著性差異。 2. 兩主藥藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)相互作用研究 2.1 合并使用溴己新對(duì)頭孢克洛藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響將合并給予頭孢克洛及溴己新組與單獨(dú)給予頭孢克洛組，頭孢克洛的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行

9、比較。頭孢克洛的Cmax、AUC0-6(梯形面積)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明二者均無(wú)顯著性差異，雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明，兩參數(shù)均落在各自相應(yīng)的90％可信區(qū)間內(nèi)，合用與單獨(dú)使用相比，頭孢克洛生物等效。tmax經(jīng)Mann-Whitncy檢驗(yàn)，結(jié)果表明兩組間無(wú)顯著性差異。其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(如：Vd/F、t1/2、Clr及MRT等)進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示：Vd/F有顯著性差異，其他參數(shù)無(wú)顯著性差異。 2.2合并使用頭孢克洛對(duì)溴己新藥動(dòng)學(xué)

10、參數(shù)的影響 將合并給予頭孢克洛和溴己新組與單獨(dú)給予溴己新組，溴己新的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。溴己新的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-24(梯形面積)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明二者無(wú)顯著性差異，雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明，兩參數(shù)均落在各自相應(yīng)的90％可信區(qū)間內(nèi)，合用與單獨(dú)使用相比，溴己新生物等效。tmax經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)，結(jié)果表明無(wú)顯著性差異。其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(如：Vd/F、t1/2、Clr及MRT)進(jìn)行方差分析，結(jié)果

11、表明：參數(shù)均無(wú)顯著性差異。 四、結(jié)論 1.與市售頭孢克洛片及鹽酸溴己新片相比，復(fù)方頭孢克洛分散片的組方對(duì)二者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)差異，復(fù)方頭孢克洛分散片處方組成合理。 2.溴己新主要經(jīng)肝臟代謝，少有以原型經(jīng)尿液排泄，而頭孢克洛主要經(jīng)由腎臟以原型排泄。溴己新不影響頭孢克洛在腎小球?yàn)V過或遠(yuǎn)曲小管的分泌及重吸收。聯(lián)合服用鹽酸溴己新片，頭孢克洛的表觀分布容積高于單用頭孢克洛，可能合用通過提高低粘度蛋白的分泌而增加頭孢克洛與支