羥丙基-β-環(huán)糊精包合對(duì)柚皮素增溶作用研究.pdf

1、柚皮素(2,3-二氫-5,7-二羥基-2-(4-羥苯基)-4H-1-苯并吡喃,分子量272.25。)廣泛存在于檸檬、葡萄汁、橘子、積殼、胡柚皮等中。柚皮素具有廣泛的生物活性,如抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化、抗癌、祛痰、降脂等。但是由于其水溶性差,生物利用度低,限制了它在臨床上的應(yīng)用。提高柚皮素溶解度和溶出速率將有助于提高它的生物利用度,為其廣泛的臨床應(yīng)用創(chuàng)造條件。環(huán)糊精(CDs)是由α-1,4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物,其獨(dú)特的籠

2、狀結(jié)構(gòu)可以包合藥物分子形成包合物,此時(shí)藥物分子被包含于CDs分子空腔中,具有很高的分散度,同時(shí)由于CDs外部多羥基的親水性,使包合物具有良好的可潤(rùn)濕性,從而達(dá)到對(duì)難溶性藥物的增溶效果。羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)是一種有廣闊發(fā)展前景的藥用輔料,具有水溶性好、對(duì)熱穩(wěn)定、毒性小的特點(diǎn)。本文以柚皮素為模型藥物開展了HP-β-CD對(duì)難溶性藥物增溶的研究。本文的主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:
　　(1)系統(tǒng)地測(cè)定了柚皮素在甲醇、乙醇、正丁

3、醇、丙酮和水中,溫度288.2K至328.2K范圍內(nèi)的溶解度,并將實(shí)驗(yàn)結(jié)果用modified Apelblat方程加以擬合。結(jié)果表明柚皮素在丙酮中的溶解度最高,在水中的溶解度最低。柚皮素在選定的五種溶劑中的溶解度隨著溫度的升高而增加,modified Apelblat方程在選定的溫度和溶劑范圍內(nèi)能夠很好的擬合柚皮素的溶解度數(shù)據(jù)。
　　(2)采用溶液攪拌法制備包合物,以包合率和載藥率為考察指標(biāo),通過(guò)單因素試驗(yàn)確定影響包合物制備的因素

4、,采用三因素四水平正交設(shè)計(jì)優(yōu)化包合物的制備工藝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)包合反應(yīng)最佳條件為:溶解柚皮素和HP-β-CD所用醇水體積比為2:1,包合時(shí)間為12 h,包合溫度為60℃。
　　(3)測(cè)定柚皮素在不同濃度HP-β-CD溶液中的溶解度,判斷包合物類型并計(jì)算穩(wěn)定常數(shù)。結(jié)果表明HP-β-CD可與柚皮素形成摩爾比為1:1的包合物,包合類型為AL。采用DSC,XRD和IR對(duì)包合物進(jìn)行物相鑒別,然后根據(jù)1H NMR以及2D ROESY結(jié)果來(lái)進(jìn)一步探討

5、柚皮素與HP-β-CD的包合方式。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了柚皮素/HP-β-CD包合物的形成。根據(jù)NMR結(jié)果推測(cè)柚皮素與HP-β-CD的包合方式如下:柚皮素分子的A環(huán)嵌入HP-β-CD空腔,并且居在空穴中比較深的部位;B環(huán)居在環(huán)糊精的小口邊緣,沒有深入空穴內(nèi)部。
　　(4)測(cè)定包合物溶出度,并與柚皮素原藥,以及柚皮素/HP-β-CD兩者物理混合物的溶出性能進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HP-β-CD包合能顯著地增加柚皮素的溶出度。以外觀性狀、藥物含量