CYP3A4-18A、CYP3A4-18B和MDR1 C3435T基因多態(tài)性對(duì)阿托伐他汀血藥濃度及療效的影響.pdf

1、目的：1.分析高脂血癥患者CYP3A4*18A、CYP3A4*18B和MDR1 C3435T基因多態(tài)性分布及其與高脂血癥易感性的關(guān)系；2.探討CYP3A4*18A、CYP3A4*18B和MDR1 C3435T基因多態(tài)性與阿托伐他汀血藥濃度及療效的相關(guān)性。
　　方法：1.肝、腎功能正常的高脂血癥患者全血標(biāo)本，以吸附柱法提取DNA，紫外法測(cè)定DNA含量及純度；PCR-RFLP法分析患者CYP3A4*18A、CYP3A4*18B和MDR

2、1 C3435T三種基因型（野生型純合子、突變型雜合子和突變型純合子），以卡方檢驗(yàn)入選患者群體是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡群體。2.選擇口服阿托伐他汀20mg qd.為唯一調(diào)脂藥物的患者，取血樣以HPLC-UV法測(cè)定阿托伐他汀穩(wěn)態(tài)谷濃度，采用概率圖（P-P plot）和分位數(shù)圖（Q-Q plot）法檢驗(yàn)血藥濃度數(shù)據(jù)的正態(tài)性。3.均相氧化酶法測(cè)定患者服藥前、后血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯水

3、平；分位數(shù)圖（Quantile-quantile plot,Q-Q plot）法檢驗(yàn)血脂數(shù)據(jù)的正態(tài)性。4.用SPSS13.0軟件以ANOVA單因素方差分析高脂血癥患者三基因位點(diǎn)SNPs對(duì)血藥濃度、降脂療效的影響。組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)；Pearson相關(guān)分析檢驗(yàn)ATV血藥濃度與血脂變化率的相關(guān)性，p＜0.05認(rèn)為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：1.115例高脂血癥患者中，CYP3A4*18A、CYP3A4*18B和MDR1 C3

4、435T基因型分布符合 Hardy-Weinberg遺傳平衡（p＞0.05）。CYP3A4*18A的突變頻率為3.48％,其中野生純合子（TT）型的分布頻率為94.78%，突變雜合子（TC）型為3.48%，突變純合子（CC）型為1.74%；CYP3A4*18B的突變頻率為23.48%，其中野生純合子（GG）基因型為60.0%,突變雜合子（GA）基因型為33.04%，突變純合子（AA）型為6.96%；MDR1 C3435T的突變頻率為31

5、.74%,其中野生純合子基因（CC）型分布頻率為46.96%，突變雜合子（CT）型為42.61%，突變純合子（TT）型為10.43%。三種基因位點(diǎn)SNPs分布與文獻(xiàn)報(bào)道的國人正常人群分布無顯著性差異（p＞0.05）。2.患者ATV平均血藥濃度（x±SD）：CYP3A4*18A組患者中，TT基因型為4.79±2.57 ng·mL-1，TC基因型為5.06±1.26 ng·mL-1，CC型為5.72±2.84 ng·mL-1；MDR1 C3

6、435T基因CC型患者為4.81±1.99 ng·mL-1，CT型為4.65±2.88ng·mL-1，TT型5.67±3.83 ng·mL-1。以上兩基因各型別組間血藥濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。CYP3A4*18B基因GG型患者ATV血藥濃度為4.36±2.39ng·mL-1，GA型5.09±2.16ng·mL-1，AA型為7.06±4.17 ng·mL-1，三組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.016）,AA組ATV血藥濃

7、度顯著高于GA組和GG組，而后兩者組間血藥濃度無顯著差異（p=0.395）。3.CYP3A4*18A、MDR1 C3435T不同表型組患者之間TC、TG、LDL-C、HDL-C的調(diào)脂效率無顯著性差異（p＞0.05）。CYP3A4*18B基因的AA組患者TC調(diào)脂效果顯著優(yōu)于GA組和GG組患者（p＜0.05），而后兩基因型組間無顯著性差異；LDL-C變化率三基因表型組間均有顯著差異，從高至低依次為AA組＞GA組＞GG組（p均＜0.05），對(duì)

8、TG和HDL的調(diào)節(jié)作用三種基因表型患者無顯著性差異（p＞0.05）。4.血藥濃度與治療前后 TC、TG、LDL-C、HDL-C的變化率相關(guān)性分析表明，TC的變化率與血藥濃度呈顯著性相關(guān)（p=0.031），而其余三者變化率與血藥濃度相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。
　　結(jié)論：1.本組高脂血癥患者中，MDR1 C3435T基因突變率為31.74%，CYP3A4*18A基因突變率為3.48%，CYP3A4*18B基因突變率為23.4