復(fù)雜生物化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的分析與建模.pdf

1、當(dāng)前在系統(tǒng)生物學(xué)的建模工作的主流主題之一是開發(fā)和分析網(wǎng)絡(luò)。
　　 高通量實(shí)驗(yàn)手段的實(shí)現(xiàn),大量基因表達(dá)模式信息及細(xì)胞中單個(gè)基因、蛋白信息的產(chǎn)生以及新的代謝途徑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的確定,使得人們從分子水平上對(duì)生物體系有了更深入的了解。許多在細(xì)胞功能上(如細(xì)胞分裂,對(duì)外界刺激的反應(yīng)等)起著重要作用的各類生物網(wǎng)絡(luò)(如代謝控制網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)等)被發(fā)現(xiàn)并不斷完善。然而,由于這些網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜,人們很難從直觀上確定各網(wǎng)絡(luò)的作用結(jié)果

2、。為較好地認(rèn)識(shí)這些網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)過程,計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、非線性動(dòng)力學(xué)分析方法等被廣泛應(yīng)用于生物化學(xué)體系的研究。
　　 本文針對(duì)典型的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)模型,提出了一些新的模型分析方法,并通過對(duì)模型的分析進(jìn)一步深入揭示了生物系統(tǒng)的內(nèi)在作用關(guān)系。
　　 (1)以脈孢菌生物節(jié)律模型為研究對(duì)象,提出了新的全局靈敏度分析方法,均勻采樣回歸法。該方法不僅可以分析系統(tǒng)參數(shù)對(duì)系統(tǒng)輸出的貢獻(xiàn)大小,而且能夠得到模型輸出和動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的回歸

3、模型。與Morris變量篩選方法和Sobol’全局定量靈敏度分析方法相比,均勻采樣回歸法不僅分析結(jié)果準(zhǔn)確,而且計(jì)算量最小,有望應(yīng)用于更為復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò),為揭示生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)的作用機(jī)理提供有效的分析工具。
　　 (2)對(duì)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行了系統(tǒng)生物學(xué)分析,由靈敏度分析結(jié)論進(jìn)一步解釋網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜生物學(xué)意義,深入揭示了各反應(yīng)途徑對(duì)整個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)輸出的影響。與此同時(shí),在靈敏度分析的結(jié)果上對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了修正,獲得

4、了與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更加吻合的模型輸出,對(duì)原模型進(jìn)行了有效地校正。研究表明,通過靈敏度分析可以確定模型各參數(shù)對(duì)輸出結(jié)果影響的大小,在模型校正過程中重點(diǎn)考慮那些對(duì)輸出結(jié)果影響大的參數(shù),這會(huì)在很大程度上減小模型校正的工作量,同時(shí)增加模型的可靠性。
　　 (3)提出了響應(yīng)靈敏度分析方法,為模型辨識(shí)的精確性提供定量的先驗(yàn)的估計(jì)。經(jīng)計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)和理論推導(dǎo)證明,響應(yīng)靈敏度矩陣與參數(shù)估計(jì)的置信區(qū)間有著密切的聯(lián)系。研究結(jié)果表明,響應(yīng)靈敏度可以成功地預(yù)測(cè)參

5、數(shù)估計(jì)的置信度,并給出量化的描述。對(duì)于網(wǎng)絡(luò)建模過程中實(shí)驗(yàn)變量的選擇具有一定的指導(dǎo)意義。
　　 (4)提出了空間自適應(yīng)粒子群優(yōu)化算法,并通過常用的基準(zhǔn)測(cè)試函數(shù)對(duì)該算法進(jìn)行了檢驗(yàn),結(jié)果表明該優(yōu)化算法具有收斂速度快、抗早熟能力強(qiáng)等特點(diǎn),比同類其它粒子群優(yōu)化算法和進(jìn)化策略算法有明顯的優(yōu)勢(shì)。而在參數(shù)估計(jì)問題中,對(duì)于可能存在指數(shù)差異的參數(shù),高維度的搜索空間復(fù)雜而且空間形狀高度非均勻,具有空間自適應(yīng)性能的LAPSO算法將會(huì)體現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性和