阿奇霉素多晶型現(xiàn)象及結(jié)晶過程研究.pdf

1、阿奇霉素作為第二代紅霉素類產(chǎn)品，是第一個半合成氮雜15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有半衰期長、給藥次數(shù)少、療程較短、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢，在國際抗感染藥物市場上一直是炙手可熱的品種。
　　 隨著多晶型對藥物溶出度及生物利用度影響的發(fā)現(xiàn)，藥物的多晶型研究受到了國內(nèi)外的高度重視。目前，國內(nèi)外對阿奇霉素多晶型的研究比較少，其研究的角度主要集中在采用現(xiàn)代分析儀器對阿奇霉素多晶型的進行鑒別，而對阿奇霉素的溶析結(jié)晶過程、可控晶型和粒度下的定向

2、晶型的制備以及不同晶型和粒度對藥物溶出度、生物利用度的影響卻鮮有報道。
　　 本論文立足于阿奇霉素廣闊的市場前景，著眼于阿奇霉素多晶型制備的研究，通過差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、掃描電子顯微鏡(SEM)、X-射線粉末衍射法對不同溶劑結(jié)晶得到的多晶型進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過改變?nèi)軇┛梢缘玫桨⑵婷顾厝軇┗嗑?。同時，通過對X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)計算得到了阿奇霉素各種晶型的晶胞參數(shù)，確定了各種晶型晶系及其所屬空間群，

3、主要存在單斜和正交兩大晶系，對比相關(guān)文獻，圖譜和數(shù)值基本吻合。
　　 參照中國藥典2005年版第二部附錄X C第二法溶出度測定法，對不同晶型和粒度下阿奇霉素制成的膠囊溶出度進行測定，結(jié)果表明粒度在25～54μm范圍內(nèi)的阿奇霉素乙醇溶劑化物溶出速率較快。
　　 本文分別采用靜態(tài)法和激光法測定了283.2～303.2K范圍內(nèi)，阿奇霉素在不同體積比的水/乙醇混合溶劑中的溶解度及介穩(wěn)區(qū)寬度。根據(jù)阿奇霉素在乙醇及水/乙醇混合溶劑中

4、的溶解特性，建立了適合該體系的的溶解度模型，并采用誤差分析對模型進行了評價，關(guān)聯(lián)效果較好。
　　 采用間歇動態(tài)法，在線測量溶液密度及透光率信息，通過粒數(shù)衡算與質(zhì)量衡算，對阿奇霉素結(jié)晶過程的動力學進行了實驗測定?；貧w得到了阿奇霉素的成核速率和生長速率方程分別為B0=6.33△C(t)0.732和G=ka/3kvρc R8=0.170x[△C(t)]1.51。在阿奇霉素結(jié)晶過程中，粒數(shù)無關(guān)生長速率模型能夠較好的描述該過程中晶體的生長

5、速率。模型參數(shù)表明，阿奇霉素晶體生長速率與體系過飽和度有著較高的關(guān)聯(lián)度，合適的過飽和度和溫度是得到理想晶體的關(guān)鍵因素。
　　 采用正交實驗設(shè)計，在保持晶型穩(wěn)定的前提下，考察了結(jié)晶初始濃度、結(jié)晶溫度、攪拌速度、溶析劑流加速率以及溶液pH對晶體粒度、目標粒度所占的比例和晶習的影響，得到了較優(yōu)的結(jié)晶條件。采用該結(jié)晶工藝，可以有效實現(xiàn)晶型可控、晶習可控、粒度可控，從而建立更適合于阿奇霉素乙醇溶劑化物結(jié)晶工藝體系，為阿奇霉素多晶型的制備提