基于計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的維甲酸類、黃酮類和茋類化合物的篩選和細(xì)胞活性評價.pdf

1、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計是多學(xué)科相互交叉滲透的領(lǐng)域，它以計算機(jī)為基礎(chǔ)，模擬和計算配體小分子與受體大分子之間的關(guān)系。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的手段十分豐富，包括藥效團(tuán)模型、分子對接、同源模建和計算機(jī)輔助靶標(biāo)識別等。
　　維甲酸alpha受體（RARα）是治療急性早幼粒白血病的關(guān)鍵靶標(biāo)之一，本文首先從受體占領(lǐng)學(xué)說出發(fā)利用Discovery Studio 2.5中的三維定量構(gòu)效關(guān)系模塊對RARα激動劑分子建立結(jié)合親和力模型(KI模型)和藥效模型（E

2、C50模型）。通過參數(shù)驗證、Fischer隨機(jī)驗證和最大無偏驗證得到KI模型和EC50模型的最優(yōu)藥效團(tuán)模型分別是Hypo1K和Hypo7E。利用Hypo1K和Hypo7E對美國癌癥中心(NCI)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選，對具有CAS編號的化合物進(jìn)行文獻(xiàn)搜索，發(fā)現(xiàn)篩選結(jié)果中有6個化合物已經(jīng)被證實對白血病細(xì)胞或者其他腫瘤細(xì)胞有抑制作用。通過驗證和篩選結(jié)果的活性數(shù)據(jù)，可以推斷出Hypo1K和Hypo7E是可信賴的尋找新型RARα激動劑的工具。

3、>　　其次本文測試本課題組合成的黃酮衍生物對人肝癌細(xì)胞HepG2和人正常肝細(xì)胞L-O2的體外增殖抑制作用，結(jié)果顯示化合物9(IC50=9.0μmol/L)、29(IC50=5.5μmol/L)和37（IC50=6.6μmol/L）對HepG2細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用。對于L-O2細(xì)胞的體外增殖抑制作用實驗中，只有化合物23(IC50=8.2μmol/L)顯示出較強(qiáng)的抑制作用。將有活性的化合物分子提交到PharmMapper平臺上進(jìn)行潛在靶標(biāo)

4、篩選得到可能作用的靶標(biāo)——胸苷酸合成酶，并用分子對接進(jìn)行驗證。
　　最后本文測試本課題組合成的茋類化合物對HepG2和L-O2細(xì)胞的體外增殖抑制作用，結(jié)果顯示當(dāng)苯乙烯基團(tuán)的苯環(huán)有二甲氧基雙取代時，苯并咪唑環(huán)上的N原子無甲基取代的化合物(S001:IC50=26.3μmol/L，S005:IC50=48.2μmol/L和S007:IC50=52.2μmol/L)要比有甲基取代的化合物（S002:IC50=77.6μmol/L，S00