脂聯(lián)素、瘦素、脂聯(lián)素-瘦素比值及腎功能與腦白質(zhì)病變的研究.pdf

1、研究背景：
　　腦白質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，是神經(jīng)纖維聚集的地方，腦白質(zhì)中的中樞神經(jīng)細(xì)胞因缺血、缺氧、中毒、遺傳、代謝性疾病、感染、創(chuàng)傷、電解質(zhì)紊亂等原因引起髓鞘損害，則會(huì)導(dǎo)致腦白質(zhì)病變（White matter lesions），又稱腦白質(zhì)疏松癥（LA），多見(jiàn)于中老年人群。其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征多樣，無(wú)特異性，主要取決于病變部位及嚴(yán)重程度，可出現(xiàn)視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、小腦、自主神經(jīng)及認(rèn)知功能障礙等表現(xiàn)。目前，引起腦白質(zhì)病變的病

2、理機(jī)制還不完全清楚，但主要與腦小血管發(fā)生的一系列病理生理改變相關(guān)，包括血管壁通透性增高，微循環(huán)異常、髓鞘脫失、血腦屏障破壞、氧自由基生成增多、腦血管自主調(diào)節(jié)障礙、白質(zhì)低灌注和膠質(zhì)增生等改變。目前，在老年人群，腦白質(zhì)病變的患病率約超過(guò)50％[1-2]，但因其臨床癥狀很少能夠引起患者及醫(yī)護(hù)人員的注意，故檢出率較低。腦白質(zhì)病變?cè)\斷手段主要依靠頭顱CT或MRI檢查，是腦室旁周圍及深部白質(zhì)的點(diǎn)狀或斑片狀異常信號(hào)表現(xiàn)，在頭顱磁共振(magnetic

3、 resonance imaging，MRI)T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列呈高信號(hào)，在頭顱CT上呈低信號(hào)。腦白質(zhì)病變與腦卒中同屬小血管疾?。⊿mall vessel disease，SVD），近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與卒中、癡呆、帕金森以及神經(jīng)精神異常的發(fā)生密切相關(guān)，它不僅增加腦卒中、癡呆、認(rèn)知功能障礙、抑郁等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-6]，

4、腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度還與腦卒中的再發(fā)生率及預(yù)后密切相關(guān)[7、8、9]。腦白質(zhì)病變患者發(fā)生急性腦梗死后給予溶栓治療時(shí)出血的發(fā)生率明顯增高[10]，所以 WML是威脅老年人健康的嚴(yán)重問(wèn)題，并逐漸成為研究的熱點(diǎn)。
　　脂聯(lián)素、瘦素均為脂肪分泌的脂肪因子。脂聯(lián)素有改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)及抗動(dòng)脈粥樣斑塊形成等作用，而瘦素作用與之相反，兩者與代謝綜合征及腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道脂聯(lián)素、瘦素可能與腦白質(zhì)病變的發(fā)生密切相關(guān)，但目前

5、研究以橫斷面為主，研究結(jié)果不完全一致，而尚未見(jiàn)國(guó)人脂聯(lián)素、瘦素水平與腦白質(zhì)病變的研究。
　　慢性腎臟病（CKD）是我國(guó)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，治療方法較局限，尤其是發(fā)展至尿毒癥期，只能依賴透析治療。隨著腎功能的下降，心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，既往許多研究表明終末期腎臟病患者其發(fā)生缺血性腦梗塞、腦白質(zhì)病變或腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)較正常人群或輕中腎功能不全的人群高[11-12]，但在一項(xiàng)對(duì)老年社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)僅中晚期慢性腎臟?。–KD）（GF

6、R<45ml/min/1.73m2）才與腦白質(zhì)病變具有獨(dú)立相關(guān)性，提示只有中晚期CKD才產(chǎn)生腦損傷作用[13]。另有研究顯示急性缺血性卒中患者腦白質(zhì)病變與GFR并無(wú)獨(dú)立相關(guān)性[14]。鑒于目前腦白質(zhì)病變與腎功能之間的關(guān)系說(shuō)法不一，既往研究對(duì)象大多為終末期腎臟病患者，因此在腎功能正?；蛘咻p中度腎功能不全的人群中研究腎功能與腦白質(zhì)病變的關(guān)系，對(duì)腦白質(zhì)病變的早期預(yù)防和干預(yù)有重要意義。
　　因此，本課題擬通過(guò)橫斷面及隨訪研究，闡明中老年男

7、性人群中脂聯(lián)素、瘦素水平、脂聯(lián)素/瘦素比值及腎功能與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性，研究其危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)，為腦白質(zhì)病變的早期防治提供更多可靠實(shí)用的依據(jù)。
　　第一部分脂聯(lián)素、瘦素及脂聯(lián)素瘦素比值與腦白質(zhì)病變的關(guān)系的研究目的：
　　脂聯(lián)素、瘦素均為脂肪分泌的脂肪因子。脂聯(lián)素有改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)及抗動(dòng)脈粥樣斑塊形成等作用，而瘦素作用與之相反，兩者與代謝綜合征及腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道脂聯(lián)素、瘦素可能與腦白質(zhì)病變的發(fā)

8、生密切相關(guān)，但目前研究以橫斷面為主，研究結(jié)果不完全一致，而尚未見(jiàn)國(guó)人脂聯(lián)素、瘦素水平與腦白質(zhì)病變的研究。故本部分?jǐn)M通過(guò)橫斷面及隨訪研究，闡明中老年男性人群中脂聯(lián)素、瘦素水平、脂聯(lián)素/瘦素比值及腎功能與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性。
　　方法：
　　收集從2004年11月至2007年1月在瑞金醫(yī)院老年科住院及門診的中老年男性患者110位，依據(jù)頭顱MRI對(duì)腦白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)分及嚴(yán)重程度分級(jí)。采用量表包括：Fazekas量表、ARWMC量表、

9、Manolio量表和Scheltens量表。Fazekas量表對(duì)腦室旁和深部白質(zhì)進(jìn)行評(píng)分，共計(jì)6分。0-2分為輕度腦白質(zhì)病變，3-4分為中度腦白質(zhì)病變，5-6分為重度腦白質(zhì)病變；ARWMC量表從5個(gè)不同的區(qū)域在左、右側(cè)半球分別評(píng)分，共計(jì)30分。0-7分為輕度腦白質(zhì)病變，8-15分為中度腦白質(zhì)病變，16-30分為重度腦白質(zhì)病變；Manolio量表從腦室旁和半卵圓中心兩方面評(píng)分，共計(jì)9分，0-3分為輕度腦白質(zhì)病變，4-6分為中度腦白質(zhì)病變，

10、7-9分為重度腦白質(zhì)病變。Scheltens的量表不僅對(duì)腦室旁及深部白質(zhì)進(jìn)行評(píng)分，還具體對(duì)白質(zhì)病變的個(gè)數(shù)和體積進(jìn)行量化，共計(jì)30分，0-7分為輕度腦白質(zhì)病變，8-15分為中度腦白質(zhì)病變，16-30分為重度腦白質(zhì)病變。對(duì)41名患者2-3年后的腦白質(zhì)病變進(jìn)行影像學(xué)評(píng)分，其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者是36個(gè)月，最短的患者是24個(gè)月，平均年限是31個(gè)月；對(duì)42名患者4-5年后的腦白質(zhì)病變進(jìn)行影像學(xué)評(píng)分，其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者是60個(gè)月，最短的患者是4

11、8個(gè)月，平均年限是56個(gè)月；分別與基線水平評(píng)分結(jié)果對(duì)比，計(jì)算評(píng)分差值，將差值≤0分定義為無(wú)進(jìn)展組，將差值>0分定義為進(jìn)展組；采用LINCO放射免疫試劑盒測(cè)定空腹脂聯(lián)素、瘦素水平。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS軟件。
　　結(jié)果:
　　橫斷面研究：
　　1、年齡在腦白質(zhì)病變輕中重三組人群中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度隨年齡的增加而增加（P<0.001）。
　　2、空腹脂聯(lián)素、空腹瘦素水平及A/L比值在腦白質(zhì)病變輕中重三

12、組人群中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。
　　隨訪研究：
　　1、在2-3年隨訪研究中，分別用Fazekas量表、Manolio量表及Scheltens量表評(píng)估腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腦白質(zhì)病變進(jìn)展組患者與非進(jìn)展組比較，前者脂聯(lián)素及A/L比值水平多低于后者高，瘦素水平則高于后者，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，但依據(jù)Fazekas量表分組的數(shù)據(jù)A/L比值有類似趨勢(shì)而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。
　　2、在4-5年隨訪研究中，采用

13、Fazekas量表、Manolio量表、Scheltens量表及ARWMC量表四個(gè)量表評(píng)估的無(wú)進(jìn)展組、進(jìn)展組間空腹瘦素水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），進(jìn)展組基線瘦素水平明顯高于無(wú)進(jìn)展組。
　　結(jié)論：
　　1、年齡是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大，腦白質(zhì)病變程度越嚴(yán)重。
　　2、脂聯(lián)素及脂聯(lián)素瘦素比值基線水平高的人群2-3年后腦白質(zhì)病變進(jìn)展程度較基線脂聯(lián)素及脂聯(lián)素瘦素比值低的人群輕；基線瘦素水平高的人群2-3年后

14、或4-5年后腦白質(zhì)病變進(jìn)展程度較基線瘦素水平低的人群重。
　　第二部分腎功能與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究
　　目的：
　　慢性腎臟?。–KD）的發(fā)病率越來(lái)越高，腎功能不全早期雖無(wú)特殊癥狀，卻能增加心腦血管疾病的患病率，影響腦小血管疾?。⊿VD）的預(yù)后。既往較多的研究發(fā)現(xiàn)終末期腎臟病患者其發(fā)生缺血性腦梗塞、腦白質(zhì)病變或腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)較正常人群或輕中腎功能不全的人群高[11-12]；一項(xiàng)社區(qū)老年人群研究也發(fā)現(xiàn)中晚期慢性腎臟?。?/p>

15、CKD）（GFR<45ml/min/1.73m2）與腦白質(zhì)病變密切相關(guān)[13]；還有研究顯示急性缺血性卒中患者腦白質(zhì)病變與GFR并無(wú)獨(dú)立相關(guān)性[14]。所以目前對(duì)于腦白質(zhì)病變與腎功能之間的關(guān)系說(shuō)法不一。本研究主要通過(guò)頭顱MRI評(píng)估腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度，探討輕中度腎功能損害患者腎功能與腦白質(zhì)變性的相關(guān)性。
　　方法：
　　收集從2004年11月至2007年1月在瑞金醫(yī)院老年科住院及門診的男性患者110位，依據(jù)頭顱MRI對(duì)腦白質(zhì)病

16、變進(jìn)行評(píng)分及嚴(yán)重程度分級(jí)。采用量表包括：Fazekas量表和ARWMC量表、Manolio量表和Scheltens量表。Fazekas量表對(duì)腦室旁和深部白質(zhì)進(jìn)行評(píng)分，共計(jì)6分。0-2分為輕度腦白質(zhì)病變，3-4分為中度腦白質(zhì)病變，5-6分為重度腦白質(zhì)病變；ARWMC量表從5個(gè)不同的區(qū)域在左、右側(cè)半球分別評(píng)分，共計(jì)30分。0-7分為輕度腦白質(zhì)病變，8-15分為中度腦白質(zhì)病變，16-30分為重度腦白質(zhì)病變；Manolio量表從腦室旁和半卵圓中

17、心兩方面評(píng)分，共計(jì)9分，0-3分為輕度腦白質(zhì)病變，4-6分為中度腦白質(zhì)病變，7-9分為重度腦白質(zhì)病變。Scheltens量表不僅對(duì)腦室旁及深部白質(zhì)進(jìn)行評(píng)分，還具體對(duì)白質(zhì)病變的個(gè)數(shù)和體積進(jìn)行量化，共計(jì)30分，0-7分為輕度腦白質(zhì)病變，8-15分為中度腦白質(zhì)病變，16-30分為重度腦白質(zhì)病變。采用Cockcroft-Gault評(píng)估內(nèi)生肌酐率（Ccr），CKD-EPI、簡(jiǎn)化MDRD、改良MDRD公式評(píng)估腎小球率過(guò)濾（GFR）。對(duì)41名患者2-

18、3年后的腦白質(zhì)病變進(jìn)行影像學(xué)評(píng)分，其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者是36個(gè)月，最短的患者是24個(gè)月，平均年限是31個(gè)月；對(duì)42名患者4-5年后的腦白質(zhì)病變進(jìn)行影像學(xué)評(píng)分，其中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者是60個(gè)月，最短的患者是48個(gè)月，平均年限是56個(gè)月；將隨訪的腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分與基線水平評(píng)分對(duì)比，計(jì)算評(píng)分差值，將差值≤0分定義為無(wú)進(jìn)展組，將差值>0分定義為進(jìn)展組。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS軟件。
　　結(jié)果：
　　橫斷面研究
　　1、與腦白質(zhì)病變

19、輕度組相比，腦白質(zhì)病變中重度組患者的年齡大，血清肌酐濃度高，Ccr及eGFR低（P<0.05）。
　　2、腦白質(zhì)病變程度與Ccr及eGFR呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），表明Ccr及eGFR越低，腦白質(zhì)病變?cè)絿?yán)重，與血清肌酐濃度呈正相關(guān)（P<0.05），表明血清肌酐濃度越高，腦白質(zhì)病變?cè)絿?yán)重，與尿素氮無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。
　　3、控制年齡及脂聯(lián)素、瘦素、A/L等因素后，腦白質(zhì)病變程度與Ccr及eGFR仍呈負(fù)相關(guān)（P<0.

20、05），與血清肌酐濃度呈正相關(guān)（P<0.05）。
　　隨訪研究
　　在2-3及4-5年的隨訪研究中，腦白質(zhì)病變無(wú)進(jìn)展組人群的腎功能較進(jìn)展組人群下降得更慢或無(wú)明顯下降，進(jìn)展組人群的腎功能較無(wú)進(jìn)展組人群下降得更快，但兩者多無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），僅在4-5年隨訪中采用ARWMC量表評(píng)估WML病變程度，改良MDRD公式評(píng)估腎功能情況下發(fā)現(xiàn)WML病變進(jìn)展組較非進(jìn)展組顯著下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　結(jié)論：