鹽酸右哌甲酯雙脈沖控釋膠囊的處方設計、釋藥機制及體內評價.pdf

1、注意多動缺陷障礙(ADHD)是一種神經(jīng)行為障礙疾病，臨床表現(xiàn)為注意力不集中、多動或沖動。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內兒童患病率為5.29％，成人患病率為4.4％。ADHD主要發(fā)病于兒童時期，但其病癥多會持續(xù)至青少年時期或成年時期，ADHD會嚴重影響患者學習成績及融入社會的能力，影響其職業(yè)的發(fā)展、幸福家庭及良好人際關系的建立，最終造成其社會生活能力低下、自卑等。
　　鹽酸哌甲酯(MPH)是治療ADHD的最常用藥物，是用于治療兒童注意缺陷和多動

2、障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，其作用是抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，使突出間隙中的多巴胺和去甲腎上腺素濃度增加。鹽酸哌甲酯是d-和l-異構體的消旋體混合物，口服時l-哌甲酯被肝臟首過效應迅速代謝，d-異構體更容易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，比l-異構體更具藥理活性，所以d-哌甲酯被認為是治療ADHD的主要藥理活性成分。鹽酸右哌甲酯(d-MPH)應用于臨床治療ADHD已有多年，但其速釋制劑半衰期短，僅2-3小時，一日內需多次服藥，為服用方便，提高患

3、者順應性，避免潛在的藥物濫用和患者漏服藥物，研制每日只需服用一次的長效制劑刻不容緩，長效制劑只需清晨服用一飲即可避免患病兒童中午在校再次服用藥物，降低其病恥感。
　　Focalin(@) XR為d-MPH的一種具有雙峰釋放的控釋制劑，一天服藥一次即與服用兩次速釋制劑等效，減少了服藥次數(shù)，增加了患者順應性，且避免了常規(guī)的速釋制劑需每日多次給藥而產(chǎn)生的耐藥性。這是因為每粒膠囊中含有等量速釋微丸和腸溶控釋微丸，服用一粒Focalin(@

4、) XR膠囊后，1.5h后達到第一個血藥峰值，約6.5h后達到第二個峰值，服用一粒20mg規(guī)格的Focalin(@) XR與間隔4小時服用兩次10mg規(guī)格的d-MPH速釋制劑等效。
　　本文是以Focalin(@) XR為參比制劑，進行鹽酸右哌甲酯雙脈沖釋放系統(tǒng)關鍵技術研究，并以此為基礎進行雙脈沖控釋膠囊的開發(fā)。通過速釋載藥丸芯實現(xiàn)第一半劑量脈沖釋藥，再通過對載藥丸芯進行腸溶控釋包衣實現(xiàn)第二次脈沖釋藥，腸溶包衣微丸攜帶藥物轉運至小

5、腸經(jīng)過一段時滯時間后快速釋放達到有效治療藥物濃度。兩次脈沖釋藥之間存在一個時滯時間，使得藥物在上午和下午各釋放一次，從而較少了服藥次數(shù)，提高患者順應性。為了達到此目的，需用功能型包農(nóng)輔料對微丸進行包農(nóng)，有研究者混合使用不同種類的常用聚合物，通過調整其混合比例來得到不同性質的包衣膜，實現(xiàn)藥物釋放的廣泛調整。本文采用不溶型聚合物Eudragit(@) RS與pH依賴型聚合物Eudragit(@)L混合，通過調節(jié)混合比例和包衣增重制備控釋微丸

6、。
　　本文采用底噴式流化床技術在蔗糖丸芯上直接上藥制備d-MPH速釋微丸，經(jīng)處方因素和工藝因素考察，確定優(yōu)化了制備工藝，制得的微丸圓整度好，重現(xiàn)性良好，上藥率＞90％。同樣采用底噴式流化床技術，混合使用不溶性聚合物Eudragit(@) RS和腸溶型聚合物Eudragit(@)L對載藥微丸進行包衣制備控釋微丸，兩種聚合物在胃中均不溶解(低pH)，而在小腸中Eudragit(@)L會在衣膜中瀝出，衣膜的理化性質發(fā)生改變，從而增加了

7、農(nóng)膜對藥物的滲透性。經(jīng)反復試驗確定最優(yōu)包衣處方，進行三批重復實驗，對篩選后的處方工藝進行驗證。本文建立了d-MPH的高效液相色譜測定方法，用于含量和溶出度的測定，以模擬胃腸道pH值變化的釋放介質測定累積釋放率，確定了上述控釋微丸的最佳包衣增重為:25％。
　　將上述兩種微丸按等劑量填裝膠囊組成受試制劑，其中載藥丸芯為速釋部分，含d-MPH約6.5％;以混合比例為1∶1的Eudragit(@) RS和Eudragit(@)L為緩釋包

8、衣材料制備的d-MPH控釋微丸，含藥約5％;以市售控釋膠囊Focalin(@) XR為參比制劑，采用自身交叉給藥方案進行犬體內藥動學考察。建立高效液相色譜-串聯(lián)質譜聯(lián)用法測定比格犬體內血藥濃度，以觀察受試制劑在Beagle體內的藥動學行為，考察制劑的藥動學特征。自制d-MPH控釋微丸膠囊劑的Beagle體內血藥濃度曲線同參比制劑一樣呈現(xiàn)雙峰，Tmax1=0.75h，Tmax2=2.33h，Cmaxl=0.83ng/ml，Cmax2=2.

9、58ng/ml。
　　本文體外實驗結果表明:載藥速釋微丸即第一脈沖劑量在0.01 M HCl中5min中能迅速釋放完畢;當控釋層包農(nóng)增重為25％時，所得的第二脈沖劑量在約3.5h時滯后的1.5h內釋放完全，其符合0級釋放過程，優(yōu)化后的處方工藝重現(xiàn)性良好;本文體內實驗結果表明:等劑量雙相脈沖微丸在Beagle犬體內具有良好的雙脈沖釋放特性。
　　上述混合使用包衣聚合物制備的控釋系統(tǒng)，釋藥機制比使用單一種類的包衣輔料復雜的多，本

10、文通過對不同聚合物混合比例制備的微丸的實驗結果進行比較，了解到藥物主要通過兩種途徑進行釋放，一種為通過完整膜擴散至釋放介質中，另一種為通過充滿水的裂隙擴散至介質中，顯示不同的釋藥機理。
　　總之，本課題所開發(fā)的鹽酸右哌甲酯等劑量雙相脈沖控釋膠囊，處方工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，產(chǎn)品質量穩(wěn)定;在Beagle犬體內實驗中血藥濃度曲線呈雙峰特性;所制定的體外評價體系簡便、靈敏、準確;影響因素實驗結果表明:在高溫條件(60℃)、高濕條件(RH90